柳叶刀子刊：年龄与抑郁症病程的相关性

　　本项研究显示，年龄增加是抑郁症病程不良的高危因素，且在多个病程转归指标（随访2年时仍满足抑郁诊断标准、迁延为慢性、获得治愈所需时间、抑郁严重度改善）上均得到了体现。

　　此外，很多明确的抑郁症预后不良高危因素（如共病焦虑、孤独、共病躯体疾病等）并不能充分解释上述现象。

　　目前，老年抑郁患者的治疗指南与年轻患者基本相同；然而，临床中可能需要针对老年患者开展不一样的抗抑郁治疗，如更多的维持治疗，以及多学科协作及高度结构化的治疗方案。

　　证据显示，相比于中青年抑郁症患者，老年抑郁症（MDD）患者的病程倾向于更差，而与年龄相关的病程差异可影响抑郁症的优化治疗。然而，既往研究往往存在方法学问题，如样本量较小、受试者年龄范围较为局限、缺乏持续评估等，进而影响了结果的外推性及可信性。

　　日前，来自荷兰的一组研究者使用了荷兰抑郁焦虑研究（NESDA）及荷兰老年人抑郁研究（NESDO）基线年时的数据，旨在纵向探讨年龄与抑郁症病程的相关性，尤其是明确老年患者的抑郁症病程是否更差，并明确哪些因素在其中发挥了潜在作用。

　　研究对象年龄18-88岁，基线时被明确诊断为抑郁症，并在随访2年时接受了一系列经效度验证的评估。研究主要转归为基线年内的抑郁症病程，包含以下四个指标：

　　1. 随访2年时满足抑郁（抑郁症或恶劣心境）诊断标准，使用复合性国际诊断访谈表（CIDI）评估；

　　2. 抑郁迁延为慢性，即2年的随访期内存在抑郁症状的时间比例≥80%，使用生活年表晤谈（Life Chart Interview）评估；

　　3. 获得治愈所需时间，即基线个月无抑郁症状或仅有轻度症状的时间，使用生活年表晤谈评估；

　　研究者使用多变量分析探讨了作为连续变量的年龄与上述抑郁症病程指标的相关性，并评估了其他可能影响预后的临床（如共病焦虑）、社会（孤独及社会支持）、健康（如体重指数、疼痛、慢性病）等因素对各年龄组病程差异的影响。

　　本项研究于6月7日在线发表于《柳叶刀 · 精神病学》（影响因子 11.588）。

　　结果显示，年龄增加与上述全部四个抑郁症病程指标不良显著相关。如表1，调整性别及受教育年限后（Model 1），患者的年龄每增加10岁：

　　如图1，抑郁症病程的恶化与年龄呈线性关系。相比于作为对照的18-29岁患者，年龄≥70岁的患者上述四个病程转归指标最差，随访2年时满足抑郁症诊断标准的风险升高1倍以上（OR 2.02, 95% CI 1.18–3.45），抑郁迁延为慢性的风险升高2倍以上（OR 3.19, 1.74–5.84），随访期内抑郁的改善程度显著更差，获得治愈所需时间也更不理想。

　　重要的是，在调整一系列临床、社会及健康因素后（Model 3），上述趋势虽有轻度减弱，但大部分相关性仍具有统计学意义，提示上述因素并不能充分解释与年龄相关的抑郁症病程差异。

　　本项研究显示，年龄与抑郁症病程转归呈线性关系，年龄增加是抑郁症病程不良的高危因素，并在多个指标上均得到了体现；很多已经被确定的高危因素，如共病焦虑、孤独、共病慢性躯体疾病等并不能充分解释这一现象。

　　对于临床实践而言，上述发现提示，基于患者年龄的个性化抗抑郁药治疗似乎将有更大的用武之地。目前，针对老年抑郁患者使用的治疗指南与年轻患者大致相同。然而，本项研究提示老年患者可能需要更多的维持治疗。初级医疗保健中，多学科及高度结构化的治疗，包括更密切地监测治疗效应，可能更有助于改善老年抑郁患者的转归。

　　未来仍需进一步开展研究，以探讨其潜在机制，如认知损害的潜在效应，并最终力争减轻抑郁症对老年患者群体带来的沉重负担。

　　Roxanne Schaakxs及其合作者开展的本项研究克服了既往研究的某些方法学局限性，具有重要意义。研究显示，相比于年轻患者，年长患者更容易持续符合抑郁诊断标准，症状更容易迁延为慢性，症状改善更不明显，且获得治愈的难度更大。此外，研究者还探讨了一系列具有预后指导意义的因素，包括共病焦虑、抑郁焦虑严重度、既往复发、孤独、社会支持、体重指数、慢性病、疼痛及功能受损对上述研究结果的影响。

　　研究者承认，本项研究的一个局限之处在于无法获得足够的认知功能数据。尽管研究已经排除了认知功能显著受损的患者，但这并不足以消除认知损害对病程轨迹差异的贡献。认知损害与重性抑郁发作相关，阻碍抑郁症的康复，降低治疗效果，很可能是老年抑郁患者病程轨迹不佳的重要预后因素，应进一步研究。

　　研究中，研究者关注的一系列预后因素明显不足以解释与年龄相关的抑郁症病程差异。本项研究可能低估了躯体共病对转归的影响，尤其是代谢、血管及炎症性疾病，包括心血管疾病、卒中、糖尿病、慢性肾脏病、慢性阻塞性非疾病、帕金森病等；这些疾病在老年人中极为常见，是明确的抑郁高危因素。鉴于躯体共病与抑郁的相关性相当复杂且尚未完全阐明，躯体共病仍可能是抗抑郁药疗效不佳的潜在高危因素。

　　作者指出，代谢及血管因素或可解释其研究发现。宏观来看，老年人的肥胖和代谢疾病在抑郁症（及认知损害）的病理生理学中扮演着重要的角色，机制包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导、脂肪来源激素、胰岛素信号传导、炎性细胞因子、氧化/亚硝化应激通路等。2014年及2017年发表的研究显示，对于正在使用抗抑郁药的老年抑郁症患者而言，代谢综合征及慢性炎症可预测抑郁的慢性化及未能治愈，强烈地支持了所谓「代谢亚型抑郁」的存在。

　　此外，更早的观点则指出，心血管疾病可能成为老年抑郁综合征的素因、诱因及持续因；所谓的血管性抑郁以抑郁症状、认知损害及皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质通路相对应的神经影像学改变为特征，与抗抑郁药疗效不佳及抑郁的早期复燃复发相关。

　　随机对照研究显示，抗抑郁药及联合治疗策略有助于伴慢性躯体疾病的老年抑郁患者实现治愈，改善治疗反应。然而，Schaakxs研究中的受试者处于自然治疗状态下，有可能并未接受到最优的治疗。针对年龄较大的「代谢亚型」抑郁症（及认知损害）患者，未来的研究应试图探讨胰岛素增敏剂（如吡格列酮）的疗效。尽管老年抑郁的预后不佳，但防治前景是光明的。

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