10．4 病理生理学

10．4 病理生理学

　　蛋白质-能量营养不良是一个复杂的病理生理过程。当食物中能量和/或蛋白质长期供应不足时，在开始阶段，机体通过生理机能的调节，降低组织器官对营养素的需要，使之适应低营养的内环境而生存。但当蛋白质和能量继续缺乏，生理机能失调，适应机能衰竭时，则出现死亡。在这个过程中，生理机能和物质代谢可出现一系列变化。

　　10．4．1 蛋白质和氨基酸

　　体内肌肉组织的蛋白质含量减少，脑及心脏较轻。血浆蛋白含量下降，浮肿型患者尤为明显。蛋白质的合成和分解速率均减慢。

　　白蛋白：体库的含量减少，主要为血管外部分，分解和合成的速率亦下降。动物实验可见，当大鼠喂以¹⁴C-碳酸盐无氮饲料时，分解速率首先下降，继之合成速率亦下降。补给蛋白质后，分解和合成速率均加快，但合成代谢出现较早。离体肝脏灌流实验表明，白蛋白的合成速率与氨基酸的补给有直接相关。当血清白蛋白减少，下降到低于30g·L^-1时，体内其它成分开始出现明显的改变（图10-2）。

图10-2 血清白蛋白浓度与血清中其它生化物质及病理异常关系

　　球蛋白：与白蛋白不同，改变并不明显。但血浆运铁蛋白下降。

　　体内蛋白转换率：体内组织器官蛋白质的缺乏程度虽有不同，但合成和分解的速率都有改变。动物实验可以看出，大鼠喂以低氮饲料后，短时期内未见变化，5～6周后可下降30%。患有蛋白质-能量缺乏的儿童在开始治疗时，蛋白质的合成和分解速率都大于治愈的儿童。体内蛋白质缺乏时，尿素排出体外，但蛋白质不足时，仅有约3.4%变成尿素。氮的排出减少，有利于机体对蛋白质缺乏的适应。此外，①不同组织器官蛋白质的转换率。动物实验可见，大鼠喂以低蛋白或氨基酸缺乏的饲料，肌肉蛋白的转换率明显下降，而肝脏则保持较好的合成功能。以¹⁴C-酪氨酸注入无氮饲料的大鼠体内，头二日肝脏重量每日减少10%，但分数合成率（fractional rate of synthesis,FRS）无改变，而肌肉的FRS可下降1/2，但其他组织只有一般的下降。当饲料中蛋白质继续下降，肝脏的FRS和分解速率都可超出正常，但生理还可得到维持，而肌肉则相反，FRS继续下降，分解速率大于合成以致肌肉消瘦与体重减轻。可见内源性氨基酸的重新分布，有利于内脏器官组织蛋白的转换；②肌酸的转换。体内肌酸90%以上存在骨骼肌中，其代谢产物为肌酐。如肾功能正常，食物中肌酐不予考虑时，每日肌酐的生成及尿中排出量决定于肌酸体库的大小（肌肉的体积和肌肉中的浓度）及分解成肌酐的速率。所以利用肌酐排出量可预测肌肉体积。不过，肌肉中肌酸的浓度和肌酸的转换率，有个体差异。恢复期儿童肌酸的转换率每日12.53～2.63%，肌肉中肌酸含量为1.69～3.85mg·mgDNA^-1。

　　氨基酸代谢：严重蛋白质-能量营养不良时，血浆氨基酸浓度下降至正常量的1/2。浮肿型患者的大部必需氨基酸下降，支链氨基酸、苏氨酸的下降尤为明显，非必需氨基酸的下降不明显。蛋白质营养不良时血液中氨基酸的改变如图10-3。支链氨基酸在血浆中的浓度明显下降，如正常儿童的缬氨酸为250μmol·L^-1,而浮肿型患者可降低到30μmol·L^-1。血浆中支链氨基酸浓度的降低与血清中激素浓度的改变有关，当摄取高碳水化物时，血清中皮质醇和生长激素正常或稍低，而胰岛素增高，可使血浆中必需氨基酸进入肌肉而浓度下降。血清中生长激素和皮质醇同时增加可能是血浆必需氨基酸降低的重要原因，因生长激素可使氨基酸从血浆进入组织合成蛋白质；血清皮质醇增高而胰岛素降低时，可减少氨基酸合成蛋白质，维持血浆中氨基酸浓度正常。此外，营养不良时，支链氨基酸转氨酶活力增强，也是血浆中支链氨基酸浓度下降的原因。皮质醇可激活支链氨基酸转氨酶的活力，加之生长激素的增多，也可加强支链氨基酸的分解代谢。但有实验指出，蛋白质缺乏的大鼠，支链氨基酸氧化减少；蛋白质和能量同时缺乏时，肌肉中某些脱羧酶活力下降，影响支链氨基酸代谢较少。这种结果的差异，可能由于实验方法和所用标记化合物的不同所致。丙氨酸在严重浮肿患者的血浆中减少，但在浮肿前期血浆中浓度升高，可能由于糖原异生作用加强或尿素生成减少所致。如果食物摄取严重不足，丙氨酸作为形成葡萄糖的物质而被利用，血浆浓度就明显下降。所以血浆中丙氨酸浓度可反映蛋白质或能量缺乏的程度。赖氨酸在浮肿型患者血浆中的浓度，由于分解代谢降低，可能维持在正常范围内。苯丙氨酸/酪氨酸比值在蛋白质-能量营养不良的晚期出现下降。

　　尿素代谢：严重蛋白质-能量营养不良时，血浆尿素浓度和尿中排出量明显下降。¹⁵N-尿素灌流实验表明，在摄取低蛋白质食物时，不仅尿素的生成量减少，而且排出量也减少，这种变化有利于氮在体内的存留，以适应蛋白质与能量的缺乏。

　　氨的排出：尿中氨的排出量比尿素多，这对因体内钾减少、H⁺不能排出体外的蛋白质-能量营养不良时患者十分重要。实验证明，在钾缺乏时，体内的酸可以铵离子的形式排出，所以氨排出的增加，说明体内蛋白质和脂肪代谢所产生的酸可以借途径排出体外。

　　10．4．2 碳水化物代谢

　　血糖：血糖降低。但波动范围较大，严重消瘦型患者空腹血糖含量比浮肿型患者低（0.4g·L^-1）。亦有报告说，蛋白质-能量营养不良患者可为0.55～0.66g·L^-1甚至正常。血糖过低可危及生命。空腹血糖易受饮食、肝糖原贮存量、糖原异生作用及身体对葡萄糖的利用等情况而变动。

　　肝糖原：研究的结果不甚一致，有的作者认为浮肿型患者肝糖原增多。肝脏葡萄糖-6-磷酸酶活力增加，磷酸化酶活力正常。因此，即使蛋白质-能量营养不良患者空腹时肝糖原的贮留量下降到原来的50%，也能维持血糖到一定浓度，这是机体在营养不良时的一种适应表现。

图10-3　蛋白质营养不良时血液中氨基酸的改变

　　糖原异生作用：营养不良儿童血糖常常可保持稳定的状态，这可能与糖原异生作用有关。体内糖原一旦耗竭，脂肪则被氧化供给热能，但脑组织和红细胞仍需葡萄糖作为能源，此时从三碳底物新生的糖原分解成葡萄糖，供给脑组织和红细胞的需要。研究证明，营养不良儿童，8%的葡萄糖来自蛋白质分解的产物，在恢复时期可增至16%。无论缺乏或恢复期，约有20%来自甘油，其余全部来自糖酵解产物的有效循环利用。

　　10．4．3 脂类代谢

　　脂肪肝：浮肿型尸体检查可见，肝脏呈严重脂肪浸润，肝脂占体脂的20～40%；肝活组织检查，脂肪约占肝重的39%，但肝肿大和脂肪的出现，在消瘦型患者少见。脂肪是由于甘油三酯的积累而形成，在治疗时，肝脏中的甘油三酯转移到血液中，而使血清含量明显增高。目前尚无证据说明脂肪肝在患者早期可发展成为肝硬化或肝癌。

　　血脂：消瘦型患者浆中甘油三酯、胆固醇、β-脂蛋白含量正常或增高。但有的资料指出，血浆中甘油三酯浓度增高，而总胆固醇、γ-和β-脂蛋白固醇和磷脂的浓度降低，血浆游离脂肪酸浓度增高或正常。浮肿型患者血浆甘油三酯、胆固醇、磷脂水平经常降低，β-脂蛋白正常或减少。在浮肿型和消瘦型之间，血清β-脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯和脂肪肝的程度有明显关系。但浮肿型并发脂肪肝的患者血清甘油三酯有时可以正常或增多。

　　10．4．4 能量代谢

　　氧耗量：蛋白质-能量营养不良患者，体内器官萎缩，化学成分改变，都能对基础代谢（BMR）产生影响。因此，若以体重为单位计算BMR可能有误。所以，Ablett等提出以体重的3/4方（W^0.75）为基础求BMR·W^0.75，所得数值浮肿型患者比正常者低。Jaya Rao等提出以BMR·W^0.75计算时，无论浮肿型或消瘦型均低。此外，还有以总体钾（TBK）的0.75方（TBK^0.75）以求严重蛋白质-能量营养不良的BMR，所得数值浮肿型或消瘦型均比正常者低，且消瘦型与浮肿型之间，正常与恢复者之间无显著差异，以TBK^0.75求得的BMR，比正常或恢复者都低（表10-3）。此外，器官代谢率的测定，消瘦型的脑、肝脏等亦有明显的降低。

表10-3 营养不良、恢复期及正常儿童平均代谢率

　　(引自G.A.O.Alleyne et al, Protein-energy malnutrition,1977)

　　治疗期中能量的需要：能量的摄取是蛋白质-能量营养不良恢复的决定因素，高能量和中等量的蛋白质膳食可使体重迅速恢复。能量平衡实验表明，能量摄取（EI）=能量消耗（EE）=能量剩余（E_R），E_R包括组织合成和贮存体内的能量，EE包括机体活动和基础代谢的能量，为维持非空腹对象零氮平衡时的能量平衡，所需能量应超出BMR，称之为维持能量（energy for maintenance）。Spady从8名严重蛋白质-能量营养不良患儿在恢复期看到，代谢能量的平均摄取量（总摄取量—尿、粪、汗中丢失量）为494kJ·kgBW^-1·d^-1,与体重增加有高度相关，每增加体重1g需能量20kJ。维持能量为339kJ·kgBW^-1·d^-1,相当于完全静止和无体重增加时的每日总能量消耗，体重每增加1g所需20kJ与WHO/FAO专家委员所提出的数值相一致。能量摄取和体重增加的关系，可用：

　　体重增加（g·d^-1）=[能量摄取（kJ·d^-1）—维持能量（kJ·d^-1）]/增加每g体重的能量消耗

　　来表示。例如，体重7kg的一岁营养不良儿童，在恢复期的能量摄取和体重增加的最大速率和所需最短时间的关系如表10-4。如果此儿童给以1岁正常儿童推荐的能量供给（440kJ·kgBW^-1·d^-1）时，则需5个月可达到预期体重/身高的指标。为加快体重的恢复，增加能量摄取，可在膳食中增加植物油和餐次（每日可5～7次）。

表10-4 能量摄取和体重增加关系

　　体温调节：体温一般降低（肛温<35℃），并与缺乏程度有密切关系。降低的原因可能有：①皮下脂肪减少，传导快，消瘦型比浮肿型更为多见；②能量摄取不足，体内贮存能量缺乏，产热减少；③血糖降低；④氧耗量、呼吸商、脉率及周围血循环减少或降低等。体温降低多见于夜间，与气温低及静止睡眠时产热减少有关。如果摄取能量充足，体温降低迅速恢复正常。

　　此外，营养不良儿童也常见有“低烧”，其原因尚不明了，可能对热敏感。

　　10．4．5 体液和矿物质

　　总体液：消瘦型和浮肿型体内均有液体的潴留，血管外体液间隙的扩大是体液增加的主要原因。血管外无论绝对值或按体重的%计算均有增加；浮肿型者血管内液/总体液的比值减小，肌肉、肝脏、皮肤的总含水量（g·100g^-1去脂体重）增高，但肌肉和皮肤的含水量有时波动较大。

　　水肿：浮肿型和混合型水肿发生的机理尚不清楚，Klahr等提出的看法如图10-4。低蛋白血症是水肿发生的重要原因，水肿发生的程度与低蛋白血症有密切关系。白蛋白是产生血浆胶体渗透压的主要物质，浮肿型患者在严重水肿时，血浆渗透压降落最低，水肿消退时，渗透压逐渐增高。抗利尿激素（ADH）也是水肿发生的重要因素，浮肿患者因肝脏机能的改变，减弱对ADH的灭活，并释放铁蛋白进入血液而促进抗利尿作用。醛固酮分泌的增加亦为水肿发生的原因，但其间的相关不够密切。

图10-4 营养不良性水肿发生示意图
（引自G.A.O.Alleyne et al,Protein-energy malnutrition,1977）

　　钾：营养不良儿童的总体钾含量降低（23.7～51.6mmol·kg体重^-1），恢复后增高，平均约为45mmol·kg体重^-1。可交换钾在治病初期为31.63mmol·kg体重^-1，恢复后可增至41.4mmol·kg体重^-1。代谢平衡实验表明，恢复初期钾/氮在体内积留的比值大于组织的正常值（3：1）；说明体内钾的缺乏。营养不良者活体和尸体组织中，钾含量为252～302mmol·kg^-1去脂体重，而恢复时则为330mol·kg^-1。当体内总钾减至30mmol·kg^-1时，肌肉中钾迅速改变，可降至100mmol·kg^-1去脂体重。脑组织中钾亦有降低，但不如肌肉严重，经过治疗，亦易恢复。浮肿型者红细胞中钾微有下降，血浆钾含量变动范围较大，与组织中含量相关不密切。

　　钠：营养不良者总体钠含量增加，肌肉、脑、红细胞中的钠均比正常人高。当钠进入细胞，血浆钠含量减少，渗透压降低，则为预后不良之兆。体内的钠泵（钠-钾泵）需有能量供给才能工作，每消耗1molATP时，有2个K⁺进入细胞，3个Na⁺排出细胞，当蛋白质-能量缺乏时，ATP减少，钠-钾泵不能正常运转而造成钠在细胞内的积留。治疗后，使钠泵功能恢复正常，需要数周或更长的时间。

　　镁：活体和尸体组织检查，当蛋白质-能量营养不良时，肌肉中镁含量减少20～30%，而脑、心、肝、肾组织跌镁/氮比值在正常范围内，红细胞内镁明显降低，甚至在临床症状消失后，仍不能恢复正常水平。血镁浓度易受食物含量而变动，且镁大部分存于细胞内。所以，血镁浓度对镁缺乏的诊断，意义不大。但血镁低时，患者易受刺激或有特殊动作等临床症状。体内镁的营养状况在短期内不易作出评价，镁负荷试验可以反映镁缺乏的情况。临床治疗补给镁时，可以减少死亡。因镁常与钾同时缺乏，所以治疗时应同时补给这二种元素。

　　10．4．6 内分泌腺

　　生长激素：消瘦型患者空腹血浆中生长激素的含量和精氮酸盐注射后的分泌量，范围都较大，尚难看到规律。浮肿型患者空腹血浆含量比正常者明显增高，但在注射精氨酸盐酸盐后，亦不见进一步增高，而成人则有增高的反应。浮肿型和消瘦型患者血浆中生长激素浓度与血浆蛋白含量有关，但生长激素的增多并非血浆白蛋白本身降低所致，因给牛乳36h后，血浆白蛋白尚未出现变化时，而生长激素有所下降，静脉注射白蛋白也不能使生长激素下降，肾病及低白蛋白血症患者也未见有生长激素升高的现象。摄取高能量牛乳食物后，空腹血浆生长激素浓度可降低50%，但口服葡萄糖则无此作用。此外，还可看到，浮肿型患者治疗前后血浆中生长激素与丙氨酸、支链氨基酸之间有高度的相关。

　　胰岛素：浮肿型患者空腹血浆中胰岛素含量降低，葡萄糖耐量受到影响，注射葡萄糖或胰高血糖素后，胰岛反应下降或消失。消瘦型者葡萄糖耐量正常或受到影响。尸体检查，胰腺有明显的组织学改变。动物实验可见，营养缺乏大鼠胰腺泡明显受累，胰岛素分泌减少。β-细胞损害引起的胰岛素分泌和释放的不足，都可能是葡萄糖耐量障碍的原因。钾缺缺乏也是葡萄糖代谢障碍的因素之一，补钾后，在总体钾增加的同时，胰岛素及胰岛素/葡萄糖比值明显增加，其间有明显的相关。铬对葡萄糖耐量也有影响，给以铬后能改善葡萄糖耐量和空腹血糖，但亦有例外者，说明蛋白质-能量营养不良患者并非都伴有铬的缺乏。胰岛素异常的原因比较复杂，低胰岛素常与低白蛋白血症和反复感染可同时存在。口服葡萄糖改善胰岛素异常的作用。胰岛素释放障碍的恢复较慢，愈后2～10个月或更长时间，胰岛反应、胰岛素/葡萄糖的比值及糖耐量才能恢复正常。

　　皮质醇：浮肿型患者血浆中皮醇和17-羧皮质类固醇增高，消瘦型尤为明显，并伴有日间排泄周期的改变和外源性皮质醇清除的障碍。浮肿型特别是低白蛋白血症患者皮质醇明显增高，可能是对感染和低血糖应激的反应。血浆皮质醇的增高也与细胞介导免疫（cell-mediated immunity）有联系。

　　甲状腺：甲状腺功能通过激素测定和形态学观察，所得结果尚不一致。严重消瘦型患者甲状腺摄碘能力下降，蛋白结合碘和丁醇提取碘减少，血清甲状腺素（T₄）下降，表示甲状腺机能降低；浮肿型患者也有甲状腺机能低下的反应。此外，有时根据T₃的摄取，T₄和游离甲状腺素的测定，无论浮肿型和消瘦型患者并未发现甲状腺机能的异常。

　　10．4．7 胃肠、心、肾功能

　　胃肠：胃肠系统功能对蛋白质-能量营养不良的发生起着重要作用，当食物摄取不足时，吸收机能稍有障碍则易引起营养不良的发生。人或动物在限制蛋白质或能量摄取时，肠的重量、绒毛长度、蛋白质和DNA含量、细胞分裂、细胞迁移、双糖酶和二肽酶含量均有下降，这引起改变可能是机体对食物摄取量不足的适应性反应。蛋白质-能量营养不良患者也有类似的适应性改变，如肠的重量、细胞体积、细胞分裂指数、双糖酶和分泌的减少等。严重病例有时出现肠道适应的破坏，对脂肪、脂溶性维生素、碳水化物及氧的吸收不良。肠道在适应低营养素摄取阶段，几乎无贮备机能，所以一旦大量食物负荷则发生吸收障碍。小肠易受细菌感染而并发肠炎，加重营养不良的过程。肠蠕动减弱和胃酸分泌减少等都适合细菌在肠内的繁殖。细菌的过量繁殖可促进尿素通过小肠再循环，提高结合胆盐的解离、甘氨酸/牛磺酸和脱氧胆盐/胆盐的比值。细菌内毒素能损害细胞膜，可影响白细胞膜对钠通透性的改变。

　　乳糖耐量因小肠粘膜缺少乳糖酶而受到影响。浮肿型患者空肠粘膜缺少蔗糖酶、麦芽糖酶，所以摄取牛乳后易发生腹泻，大便量增加；单糖吸收能力也受到障碍，所以摄取葡萄、蔗糖后都可出现腹泻。但有时在乳糖酶含量和乳糖耐量之间并无相关，如乳糖酶缺乏患者饮用牛乳后无不良反应，甚至腹泻患者饮用酪蛋白加乳糖后而得到恢复。但是，在牛乳中可能含有某些其它因素，使有的患者发生吸收不良反应。如患者饮用牛乳后出现发酵性腹泻、腹胀、体重减轻、水和电解质紊乱时，应改为无乳类饮食。轻度腹泻并非停止使用乳类食品的指征，常可用渗或低渗小量饮食予以纠正。如以D-木糖测定患者肠道吸收功能时，应注意细菌能大量代谢木糖，所得结果可能无实际意义。吸收功能常随治疗得到恢复，但肠的形态学变化，需要较长的时间才能恢复。

　　心脏功能：严重蛋白质-能量营养不良患者，心输出量减少，心率缓慢，循环时间延长，外周血流量减少，心电图无特异性改变，X线摄影心脏缩小，尸检可见心脏重量明显减轻，充血性心力衰竭可能是死亡原因。贫血、氧耗量降低等对消瘦型患者的心脏可产生不良的影响。当治疗时，心脏输出量比正常儿童有增加现象。

　　肾功能：严重病例肾小球滤过率和肾血浆流量减少，由于肾小管机能的障碍，可出现氨基酸尿症、磷酸尿症、尿浓缩障碍以及酸负荷后的排出量下降等。因消瘦型和浮肿型患者均有肾功能的障碍，所以浮肿型患者水肿的发生，肾功能的障碍并非主要原因。

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