16 维生素D缺乏病--16．1 历史

16 维生素D缺乏病

16．1 历史

　　在机体的钙、磷代谢中，维生素D起重要的调节作用，所以维生素D缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系，对机体的影响是全身性的，其突出的表现是佝偻病（rickets）或骨软化症（osteomalacia）的发生。维生素D被称为“抗佝偻病维生素”，正像维生素C被称为“抗坏血病维生素”、尼克酸被称为“抗癞皮病因子”一样，反映了它与这种营养缺乏病的历史渊源。

　　从历史来看，维生素D缺乏病的存在由来已久。据古生物学的考察，公元前八千年（新石器时代）或更早的人类骨骼就有因佝偻病（骨软化症）所造成的变形。16～19世纪，英国和北欧曾是著名的病区，当时在英国许多工业区到处都可以看到由于佝偻病而残废的儿童。Riekets是16世纪初英国的一位接骨医生，他以熟悉这种病而闻名于当时，所以人们就称这种病为rickets。现在多数学者认为最早科学描述的偻病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年，Whistler在荷兰莱顿(Leidcn)发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的rickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomate vicant “the rickets ”,Lugduni Batavorum 1645)。1650年，Glissin教授在他的专著的“佝偻病”(De Rachitide,London,1650)中详细地阐述了这种病的临床和病理，及其与坏血病的差别。

　　在漫长的认识过程中，对于佝偻病的病因曾有种种解释，直到19世纪末还是众说纷云：有人认为是由于婴儿在通风不良的室内生活，缺少新鲜空气引起的；有人认为与遗传因素有关，或是由于母体营养不良而先天造成的；有人认为与微生物感染有关；有人根据野生物在动物园内易发生骨质软化推测限制活动可能是发病的原因；有人认为可能与内分泌系统功能紊乱有关。现在看来这些认识虽然没有抓住问题的本质，但在不同程度上也反映了佝偻病或骨软化症病因及发病机理的复杂性，至今许多因素的作用还有待深入探讨。

　　在对佝偻病病因的各种解释中，食物因素及日光照射与佝偻病的关系是经过长期观察和反复的验证才得到确认的。18世纪后期，人们已经发现鱼肝油能治疗佝偻病，但直到1920年前后，当营养学发展为实验科学和维生素被发现的时期，人们在这方面的认识才有了迅速的进展。1914年 Funk在他的经典著作《维生素》中指出：“很可能佝偻病在膳食中缺少某些为机体正常代谢所必需的物质，或是供给量不足才发生的。这些物质在良好的母乳中存在，鱼肝油中也有，但牛奶和谷物很少”。Edward Mellanby等在五年多的时间内，用400多只狗进行实验，证明佝偻病是由于食物中缺少某种微量成分所引起的。1921年 Mellanby指出：“脂肪与佝偻病的关系是因为它含有某种维生素或某些附属成分”。他指出：抑制骨质钙化或使骨生长速度超过钙化速度的原因是：①食物缺少钙、磷；②缺少含有抗佝偻病物质的油脂；③谷类及碳水化合物过多；④没有肉类；⑤限制活动等。Mellanby的实验结果表明食物中有多种成分与骨骼的生长及钙化有关。他们的主要成就是确切地证明了食物因素与佝偻病的发生有关，并科学地建立了维生素D缺乏病的实验动物模型，为研究“抗佝偻病因子”的作用创造了条件。

　　1920年Hopkins报告氧和高温能破坏维生素A的活性。 1922年MoCollum等证明鱼肝油中的“抗佝偻病因子”在有氧的条件下能耐受100⁰C的高温14h，而“抗干眼病因子”在这种条件下完全失去活性。MoCollum把这种有抗佝偻病效果的、耐热的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物质称为维生素D。

　　关于日光照射与佝偻病关系的认识是与人们对佝偻病的流行病学的了解分不开的。1890年英国医生Palm,T.A首先指出佝偻病主要发生于日光照射不足的地区。流行病学调查的资料表明在人口稠密的城市里，佝偻病的发病率显著地高于农村，寒冷多雾的冬春季发病率多于阳光明媚的夏秋季。人们从不同群的生活习惯中也逐渐觉察到日光的作用，户外活动少的妇女、儿童和老人，佝偻病（或骨软化症）的发病率高，大儿长大开始行走后，由于能得到较多的日光照射，发病率明显下降。1912年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨矿物增加，佝偻病病因中起主要作用是缺少日光照射。在1919年，柏林有严重的佝偻病流行，Huldschinsky 用紫外线照射治疗，证明对佝偻病骨质钙化有明显的促进作用。

　　在此期间，虽然紫外线与鱼肝油同样有防治佝偻病的功效已肯定，但人们还不能解释其原因，也不了解两者之间有何联系。1923年，Goldblatt 和Soames 发现经紫外线照射的大鼠肝脏有抗佝偻病作用。1924年，Steenbock和Black发现经紫外线照射的酵母对佝偻病大鼠有疗效，此后陆续发现紫外线照射其它食物也有类似的效果，特别是牛奶经照射后，抗佝搂病效果显著增加。1932年， Windaus,Askew 等鉴定出麦角固醇(VD₂)的化学结构。1936年,Windaus等测定紫外线照射7-脱氢胆固醇生成的“抗佝偻病因子”，查明胆钙化醇(VD₃)的结构。差不多与此同时，人们从鱼肝油中也分离出结晶的胆钙化醇(Brockman,1936,1937)这些实验说明7-脱氢胆固醇是VD₃的前体，鱼肝油中的“抗佝偻病因子”就是维生素D。

　　1930～1960年，不同学者对维生素D与钙、磷代谢、骨质生成和骨盐周转 （turnover）的关系进行了大量的研究，对维生素D对有机酸（柠檬酸）代谢、肠粘膜上皮细胞膜的通透性及动物生长的作用也进行了许多观察，但还很难把这些多种多样的研究结果综合起来说明维生素D生物化学作用的机理。

　　放射性同位素在医学研究中的应用，为人们探讨维生素D的生理作用开创了广阔的道路。Lindquist ，B(1952)用 ⁴⁵Ca 研究维生素D对钙代谢的作用，发现15IU的维生素D₂可以使佝偻病大鼠肠钙的吸收在 4h内达到最高峰，血清钙的最高值在6h内出现，在36～48 h 才看到其对骨钙沉积的作用，此后，人们对维生素D作用的“滞后”(the lag in action of vitamin D)又进行了许多实验观察。虽然由于维生素D的使用剂量及所采用的测定方法不同，直接比较这些测定结果是困难的，但人们注意到机体对维生素D的各种生理反应都存在着“滞后”的现象，这点仍是很重要的。人们还注意到在体内给以一定量的维生素D，其生理作用仍不明显。这提示原型维生素D可能必须在体内经过代谢后，才能形成活性物质而发挥其生理作用，也可能与VD的吸收及运转到靶组织与受体起作用需要一定时间有关。另外，在临床上观察到某些尿毒症患者，常伴有骨骼的病理变化，使用大剂量维生素D也无明显疗效，若是给这种病人先做肾脏移植后再给维生素D，则骨骼的病变可以消失。这说明维生素D的生理活性，对骨骼病变的防治作用及肾功能是否良好有密切的关系。

　　从1966年以来，De Luca 等对维生素D的作用机理进行了大量的研究工作，用³H标记的维生素D₃给大鼠注射，然后将各组织的氯仿抽提物进行硅酸柱层析，并在1968年分离和鉴定出25-（OH）D₃的存在，进而证明了这种维生素D代谢物是在肝细胞微料体酶系统的作用下生成的，它的抗佝偻病作用为原型维生素D₃的2～5 倍。七十年代初期，DeLuca.Norman 和Kodicek等证明在体内维生素D经肝脏和肾脏两步代谢生成1，25-（OH）D3和1，25-（OH）₂D₃后才能充分发挥其作用。以同样剂量（5IU）的维生素D₃和25-（OH）₂D₃ 灌注小肠，观察肠钙吸收达到高峰的时间分别为16、10和8 h,以后者为最快。在活性强度上，1，25-（OH）₂D₃ 也比25-（OH）D₃ 大2倍以上。从而人们认为1，25-（OH）₂D₃ 与PTH、降钙素都是维持机体钙、磷的内环境稳定（homeostasis）的重要激素。1，25-（OH）₂D₃ 的生成、运转 及其在细胞内的作用机理与其它类固醇激素相似，所以肾脏也有内分泌功能，肠、肾、肌都是1，25-（OH）₂D₃ 这种激素作用的靶组织。这一概念的形成是当代医学科学的一项重大成就。这方面的进展不仅使人们对维生素D的代谢和生理作用有了更深刻的了解，而且也使维生素D缺乏病病因、发病机理及防治措施的研究有了新的突破。

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