发表埃博拉病毒研究论文

　　两种不同pH条件下埃博拉GP与Fab114和Fab100复合物冷冻电镜结构 。

　　人源埃博拉病毒中和性抗体mAb100和mAb114是从1995年刚果埃博拉疫情暴发时一名埃博拉病毒感染幸存者血清中分离得到。Nancy J. Sullivan研究组对一系列抗体实验筛选之后发现这两种抗体对动物的保护作用最明显。当两种抗体共同作用，或者mAb114抗体单独作用于埃博拉病毒感染的动物时，动物全部存活并且不再有病毒感染的临床表现。虽然是从20年之前感染病毒的幸存者血清中分离得到，但是这两种抗体对近40年来所有已知的埃博拉病毒都有中和活性。这两种抗体的发现及一系列性质鉴定工作在《科学》杂志同期的另一篇论文中有详细描述。

　　后续的实验发现这两种抗体的作用靶点都位于埃博拉病毒表面糖蛋白GP。为了阐明这两种抗体的工作机制，需要从结构生物学的角度研究两种抗体与埃博拉病毒表面GP蛋白的结合方式和作用机理。利用清华大学冷冻电子显微镜平台的技术优势，向烨实验室完成了GP蛋白与两种抗体抗原结合片段（Fab）复合物在两种不同pH下的冷冻电镜结构研究，结合合作者的晶体学、生物化学的实验结果，揭示了埃博拉GP蛋白与两种抗体Fab片段复合物的精细结构，并依此解释了这两种高效抗体的作用机制。

　　埃博拉病毒属于带囊膜的线状病毒，在入侵宿主细胞的过程中，病毒首先会被内吞进入细胞内部，形成内吞体。随着内吞体中环境pH的降低，pH依赖的蛋白酶会剪切GP蛋白，从而暴露出受体结合区域 (receptor binding domain, RBD)；GP蛋白受体结合区域会进一步与宿主细胞内吞体膜上的受体蛋白NPC1相互作用，导致剪切后的GP蛋白进一步发生构象变化，从而引发后续的膜融合过程，使得病毒的囊膜与宿主内吞体膜发生融合，并将病毒遗传物质释放到宿主细胞的细胞质中，从而实现病毒对宿主细胞的感染。在此过程中，如果有抗体能够紧密结合GP蛋白的相关区域，阻碍这一过程中的任一关键步骤的发生，就可能达到对抗病毒的效果。研究发现，mAb100结合在GP蛋白的酶切位点处 (protease cleavage site)，在空间上阻碍了蛋白酶对GP蛋白的剪切，并且可以使GP蛋白在pH值降低时不发生显著构象变化；mAb114结合在GP蛋白的受体结合区域，能阻碍宿主细胞的受体与GP的相互作用。两种抗体通过对病毒进入宿主细胞过程中不同步骤的阻碍，起到了中和病毒的目的。

　　这两种抗体的结合位点与之前已知的埃博拉GP蛋白抗体的结合位点不同，尤其是mAb114抗体，它直接结合在GP蛋白的受体结合区域 (RBD)，由于RBD被GP蛋白的其他区域遮盖，之前的研究认为很难成为抗体的靶点。而这两种抗体起作用的步骤对所有线状病毒科的病毒都是共有的，包括对引起前年及去年非洲大爆发的埃博拉病毒以及另一种高致病性的马尔堡病毒，研究对针对这些病毒的疫苗和药物开发都可以起到显著的指导作用。

　　此项工作由清华大学医学院向烨研究组、美国国立卫生院Nancy J. Sullivan研究组和达特茅斯盖泽尔医学院Jason S. McLellan研究组联合完成。电镜工作由清华大学医学院向烨研究组博士生桂淼完成。桂淼与美国国立卫生院研究人员JohnMisasi和Masaru Kanekiyo及达特茅斯盖泽尔医学院研究人员Morgan Gilman为工作的并列第一作者。 清华大学医学院向烨研究员与美国国立卫生院Nancy J. Sullivan研究员为所发表论文的共同通讯作者。项目得到我国973项目（2015CB13910102），国家自然科学基金（81550001 &31470721），中组部“青年千人计划”，感染性疾病诊治协同创新中心和北京清华大学结构生物学高精尖创新中心的大力支持。同时项目也得到国家蛋白质科学研究（北京）设施清华基地在电镜数据收集上的大力支持。

　　论文通过增强现实原位叠加装置，把直观反映内部器官组织形态结构真三维医学影像直接呈现在患者体表，并设计了目视光学放大系统对精细与复杂的生理结构进行放大呈现，在真三维增强现实手术导航与显微手术的结合领域做出突破。

　　近日，清华大学免疫学研究所董忠军课题组与中国科技大学免疫学研究所田志刚课题组合作在《免疫》（“Immunity”）杂志在线发表题为“The Self Specific Activation Receptor SLAM Family is Critical for NK Cell Education” （自身活化性 SLAM家族受体在NK细胞“教育”过程中发挥重要作用）的研究论文，首次发现造血细胞特异性SLAM家族受体作为自身特异性活化型受体参与自然杀伤细胞活化和耐受的调节，这一发现揭示了一种新的NK细胞功能获得机制。这是继2012年董忠军课题组在Immunity上发表SAP蛋白调节NK细胞功能后又一重要发现。

　　被誉为华人圈内生物学在读博士最高奖项的“吴瑞奖”学金2016年度获奖人员名单日前揭晓。包括我校医学院罗赛同学在内的10名来自海内外高等院校和研究所的优秀博士研究生获此殊荣。

　　2016年6月15日，清华大学医学院向烨研究组于在《自然》（Nature）杂志在线尾部蛋白含有一段用于穿透细胞膜的孔道形成环绊”（“The bacteriophage φ29 tail knob protein possesses a pore-forming loop for cell membrane penetration”）的论文，揭示细菌病毒突破宿主细胞内膜新机制。论文通过对细菌病毒φ29尾部蛋白gp9（gene protein 9）结构及生化研究，发现病毒利用gp9的一段疏水性肽段在宿主细胞膜上形成孔道，并通过其注射基因组DNA入宿主细胞内。

　　5月16日，英国《自然》杂志旗下的《科学报告》(Scientific Reports)发表了清华大学医学院张林琦教授研究组与中国科学院广州生物医药与健康研究院-广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室陈凌教授课题组的合作论文《抗埃博拉病毒感染的高效单克隆中和抗体》（Potent neutralizing monoclonal antibodies against Ebola virus infection），阐述我国首次成功分离出三株具高中和能力的抗埃博拉病毒的单克隆抗体。

　　4月26日，清华大学医学院生物医学工程系高卫平实验室在生物材料学国际顶级期刊《生物材料》（Biomaterials）上在线发表了题为《定点原位生长肿瘤治疗功效优于派罗欣的干扰素-高分子偶联物》（Site-specific in situ growth of an interferon-polymer conjugate that outperforms PEGASYS in cancer therapy）的学术论文，在国际上首次报道了定点原位生长（site-specific in situ growth, SIG）干扰素-高分子偶联物的方法（图1），并将所得到的新型干扰素-高分子偶联物与罗氏公司商品化药物派罗欣（PEGASYS）在动物水平上进行直接对比，发现这个新型干扰素-高分子偶联物展现出更好的肿瘤治疗效果（图2）。高卫平研究员为本文的通讯作者，博士生胡瑾和博士后王贵林为共同第一作者。

　　11月15日，清华大学医学院李海涛研究组在《基因与发育》（Genes & Development）杂志发表了题为“NRMT1催化组蛋白氨基末端甲基化的分子机制”（Molecular Basis for Histone N-terminal Methylation by NRMT1）的论文，首次报道了人源氨基末端甲基转移酶NRMT1与人着丝粒组蛋白CENP-A的复合物晶体结构，并通过一系列生化实验，阐明了NRMT1识别组蛋白底物并进行氨基末端甲基化的分子机制。本工作进一步揭示了组蛋白修饰调控的复杂度和精密性。清华大学医学院博士生吴若溪为本文第一作者，李海涛为本文通讯作者。

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