2018年11月30日Science期刊精华我国科学家同期发表4篇Science论文

　　1.Science：我国科学家通过优化单细胞多组学测序技术分析结直肠癌异质性

　　在一项新的研究中，来自中国北京大学第三医院、北京未来基因诊断高精尖创新中心和北大-清华生命科学联合中心和的研究人员发现利用优化的单细胞多组学测序能够更好地揭示结直肠癌异质性。相关研究结果发表在2018年11月30日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell multiomics sequencing and analyses of human colorectal cancer”。在这项研究中，他们描述了他们的理解结直肠癌进展的独特方法。论文通讯作者为北京大学的汤富酬（Fuchou Tang）教授、乔杰（Jie Qiao）院士和付卫（Wei Fu）教授。

　　这些研究人员指出，大多数关于结直肠癌进展的遗传学研究都涉及到探究基因表达。他们提出还需更多的研究来了解结直肠肿瘤是如何转移的。为了实现这一点，他们开发了一种允许在单个细胞中同时分析拷贝数变化、甲基化和基因表达的测序方法---这种方法将单细胞测序数据与来自染色体构象的信息、表观遗传数据和肿瘤细胞的其他特征相结合在一起。

　　这项研究是真正理解癌症转移机制的长期努力的第二步，尤其是在结直肠癌中。两年前，这些研究人员开发出单细胞三重组学测序技术（single-cell triple omics sequencing, scTrio-seq）。利用这种技术，他们已能够从来自癌症患者的25个细胞中收集关于基因表达、CpG位点甲基化和拷贝数变化的信息（Cell Research, 2016, doi:10.1038/cr.2016.23）。

　　在这项新的研究中，这些研究人员将细胞数量提高到1900个，并提高了这种检测方法的效率。这项研究包括收集来自12名患者的细胞样本，随后分析它们，其中的10名患者提供来自原发性癌症和转移性癌症的细胞数据。通过使用来自这两种来源的细胞数据，他们能够分离出和鉴定因每个患者中发生的突变而产生的遗传谱系。他们使用甲基化数据和拷贝数信息来识别这些遗传谱系，这允许他们能够追踪它们从原发性肿瘤细胞转变为转移性癌细胞时所经历的进化变化。

　　在一项新的研究中，中国科学院生物物理研究所的饶子和（Zihe Rao）院士、Quan Wang研究员、孙飞（Fei Sun）研究员及其同事们分离出耻垢分枝杆菌（Mycobacterium smegmatis）的呼吸链超级复合物（respiratory supercomplex），并且利用低温电镜（cryo-EM）技术在3.5 的分辨率下可视化观察它的三维结构。这种细菌与结核分枝杆菌存在着密切的亲缘关系，而且是一种用于研究许多细菌物种的流行模型。这种详细的结构揭示出电子如何在一种迄今为止观察不到的过程中在细胞内传递。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“An electron transfer path connects subunits of a mycobacterial respiratory supercomplex”。

　　这些研究人员揭示出耻垢分枝杆菌CIII-CIV呼吸链超级复合物的低温电镜结构。这种呼吸链超级复合物内部的电子传递途径的范围从复合物CIII中的醌醇（quinol）氧化到复合物CIV中的氧气还原。这些研究结果显示了一种新的分叉电子传递机制，从而确保完成醌循环（Q cycle, 即质子穿过脂质双层的净运动）而实现能量转换。氧化物歧化酶（SOD）直接参与这种呼吸链超级复合物的组装，能够让它免受活性氧（ROS）的氧化损伤。醌结合位点的分布也为在未来开发基于结构的抗微生物药物提供了一种框架。

　　从核糖体中产生的蛋白带有N-末端甲硫氨酸（Met）残基。在细菌中，Met在翻译开始前被甲酰化，而在真核生物中，大多数新生蛋白似乎从未修饰的Met开始。通过在酵母中开展研究，Jeong-Mok Kim等人发现真核蛋白的N-末端甲酰化即便在正常条件下也是可检测的，并且在特定应激下大大增加，这就导致一些Fmt1甲酰转移酶保留在细胞质中。他们发现Gcn2激酶是这种正常线粒体蛋白保留在细胞质中所必需的。此外，Psh1泛素连接酶靶向N末端甲酰化的真核蛋白，并通过所谓的fMet/N-末端规则途径让它们进行蛋白酶体依赖性降解。

　　虽然文化曾经被认为仅限于人类，但是如今它已经在许多不同的动物物种（从鲸鱼到鹦鹉）中得到证实。大多数此类动物具有较高水平的认知，但是文化传播和复制的基础很容易发生在认知程度较低的物种中。Etienne Danchin等人发现交配文化能够在果蝇中传递并且模拟了这种情形发生的过程。他们的研究结果表明，动物王国的文化和复制可能比以前认为的要广泛得多。

　　学习引起的解剖学变化在大脑中发生的速度有多快？传统观点假定新皮质记忆表征反映了海马体引起的恢复过程，并且仅通过长时间的再激活才能形成真正的物理痕迹。Brodt等人联合使用功能性磁共振成像（MRI）和弥散加权MRI在联想声明性学习任务中，研究了人类受试者的经验依赖性大脑结构可塑性。 这种可塑性在学习后可快速诱发，并且持续超过12小时，促进行为变化，并且局限于显示出与记忆相关的功能性大脑活动的区域。后顶叶皮层中的这些可塑性变化及其快速的时间动态挑战了系统记忆巩固的传统观点。

　　人们普遍认为，人类在高海拔的青藏高原的居住一直局限于几千年前的全新世（Holocene）。 我国科学家研究了西藏中部的尼阿底（Nwya Devu）考古遗址，该考古遗址海拔4600米，这说明人类在青藏高原的居住时间可追溯到大约3～4万年前的旧石器时代。该遗址已出土了一系列石器，这表明了早期现代人对“世界屋脊”的恶劣环境的适应能力。这些结果还表明西藏和西伯利亚的人们在此期间可能有过互动。

　　哺乳动物产生乳汁来喂养它们的后代，而且它们的年轻后代能够自我觅食之后，母体照顾往往会持续下去。虽然已发现了其他的类似乳汁的分泌物，但是这种持续下去的母体照顾在很大程度上被认为是一种独特的哺乳动物特征。我国科学家描述了一种分泌类似乳汁的营养物的蚁蛛，它的幼年后代完全依赖这种营养物存活。当幼年的蚁蛛长大并变得独立时，蚁蛛母体也会继续照顾它们。因此，这种类型的母体照顾可能比之前认为的更广泛存在。

　　粘膜黑色素瘤（mucosal melanoma）是一种罕见但致命的黑素瘤形式，发生在防晒组织中。 针对驱动这些肿瘤生长的遗传变化，人们知之甚少。Ablain等人对来自43名患者的粘膜黑色素瘤进行测序，并且发现大部分粘膜黑色素瘤表现出基因SPRED1的失活或丧失，其中SPRED1编码着RAS-MAPK信号转导通路的一种负调节因子。通过使用一种称为MAZERATI（Modelingapproach in Zebrafish for Rapid Tumor Initiation, 利用斑马鱼模拟快速肿瘤起始方法）的平台，他们发现SPRED1缺失可能有助于解释粘膜黑色素瘤患者对抑制KIT酪氨酸激酶的药物具有较差的反应。这些结果表明，联合使用KIT抑制剂和抑制MAPK信号转导的药物可能更有效。

　　通过病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern）激活某些模式识别受体可导致炎性体复合物的形成。炎性体复合物能够通过半胱天冬酶介导的gasdermin D（GSDMD）裂解触发炎性细胞因子的成熟和细胞焦亡。迄今为止，巨噬细胞中唯一已知的GSDMD调节因子是caspase-1和caspase-11。Pontus Orning等人报道了一种控制GSDMD加工的新途径。由耶森氏鼠疫杆菌（即导致鼠疫的致病因子）产生的效应分子YopJ抑制TAK1–IκB激酶信号转导。这反过来导致caspase-8介导的GSDMD裂解、细胞焦亡以及IL-1β和IL-18的释放。因此，在宿主和病原体之间的军备竞赛中，宿主将信号转导受到的干扰识别为致病性并且抵抗炎症和细胞焦亡。

　　蛋白酶体（proteasome）是细胞质中的一种分子机器，可识别和降解已被泛素标记的不需要或受损的蛋白质。在蛋白酶体中，异六聚体腺苷三磷酸酶马达将底物拉入蛋白水解腔室中，与此同时，一种位于该马达入口处的蛋白移除泛素。De la Pea等人通过抑制泛素的移除将底物捕获在这种马达内部。这使得他们能够在底物和三磷酸腺苷（ATP）的存在下解析出蛋白酶体的低温电镜结构。这些研究发现可区分三种依次发生的构象状态，这些构象状态展示了ATP结合、水解和磷酸盐释放如何在这种马达的六个亚基之间协调发生，从而导致让底物通过蛋白酶体的构象变化。（生物谷

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