山大三年内连发3篇新英格兰临床论著

　　2019年3月14日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了一篇来自山东大学齐鲁医学院陈子江教授团队的通讯[1]，其研究在中国患者身上找到了肿瘤易感基因BRCA2突变导致卵巢早衰的新证据。

　　这篇通讯的第一作者为山东大学齐鲁医学院秦莹莹医生，第二作者为复旦大学附属妇产科医院张锋教授，通讯作者为陈子江教授。这是陈子江团队继2016、2018年在NEJM以及今年2月28日在Lancet发表关于IVF冷冻或新鲜胚胎移植的临床试验后，再次在高水平医学期刊发表论文（相关阅读：在《新英格兰医学杂志》上闪耀过的中国医学女神）。

　　陈子江教授团队通过全外显子组测序技术，分别在一对患有早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）的姐妹及一位散发POI患者中发现了新的BRCA2复合杂合突变（图A），分别为c.68-1GC和c.4440TG(p.Y1480X)以及c.8168AT(p.D2737V)和c.9697-9700del(p.C3233Wfs*15)。该研究中的女性患者均为原发性闭经，并且这些女性及其亲属均未发现血液学异常或实体瘤。这些发现为BRCA2在卵巢功能维持中的重要作用提供了进一步的证据。研究进一步揭示了由致病性突变引起的BRCA2剂量不足可导致孤立性卵巢功能障碍。这与去年在NEJM上发表的一篇相关研究的结果不谋而合[2]。

　　图1. 陈子江团队发现的3位中国POI患者携带的BRCA2基因突变位点

　　早发性卵巢功能不全是常见的生殖内分泌疾病之一，在育龄期女性中的发病率约为1%~5%。目前我们对其发病原因仍未完全了解。近些年，随着基因组学技术的发展，人们陆续发现一些DNA损伤修复及减数分裂相关基因（如HFM1、MCM8、MCM9、SYCE1、STAG3和SPIDRI）与卵巢发育有关。然而，卵巢发育和维持的许多关键基因仍然未知。

　　去年9月3日来自以色列和美国的Weinberg-Shukron等在NEJM发表了“BRCA2在卵巢发育和功能中的重要作用”的论文（点击小程序图片，直达全文翻译），首次把BRCA2这一著名的抑癌基因与卵巢发育和功能联系起来[2]。作者在一对POI姐妹中发现了一组BRCA2基因复合杂合截短突变，该突变导致BRCA2蛋白水平降低，对DNA损伤的反应受损，从而使染色体断裂增加。其中一名患者在5岁时被诊断为急性髓细胞性白血病，使用全反式维甲酸、伊达比星和阿糖胞苷（这些药物通常不会导致随后的卵巢功能衰竭）方案进行治疗后，该患者已处于长期缓解状态（14年）。但两姐妹的一个哥哥在13岁时死于急性早幼粒细胞白血病（图2）。

　　图3. BRCA2蛋白结构域示意图和在以色列研究中发现的BRAC2突变位点

　　在此之前，大量研究表明BRCA2参与DNA同源重组修复，维持基因组稳定，其突变可能导致血液系统疾病及乳腺癌、卵巢癌等实体瘤。与Weinberg-Shukron教授呈现的病例不同，陈子江教授团队发现的BRCA2携带者仅表现为卵巢功能衰竭，而无血液学疾病或肿瘤病史。这种临床表型上的差异提示肿瘤易感基因BRCA2的突变可能导致多种器官患病。

　　除陈子江团队的研究之外，来自意大利和美国的Daniela Turchetti等也在Letter栏目中介绍了近似的病例[3]。他们报道的患者是53岁和45岁的中年姐妹，既往患结直肠癌及多发息肉，并且她们的母亲也患有乳腺癌及甲状腺癌。她们都合并有无月经及小头畸形。在经过很多检查无果后，发现了她们存在两个BRCA2突变，且这两个突变位点为反式。这可能提示，BRCA2双等位基因变异体可能造成多种成人肿瘤风险升高。

　　对于本次关于BRCA2突变与卵巢发育的补充研究，2018年研究的部分作者（Zangen D, King MC, Levy-Lahad E）在同期刊登的回复中指出：根据不同的BRCA2蛋白水平、不同数量的染色体断裂、不同的DNA修复效率，BRCA2双等位基因突变的患者会出现不同严重程度的临床症状表现。另外应该注意，出现卵巢早衰的女性可能出现实体瘤患病风险上升，因此，对于这类人群应该增加癌症监测，并进行适当的基因检测。

　　陈子江、Daniela Turchetti和Weinberg-Shukron等人的研究使我们对BRCA2基因以及POI的遗传学致病机制有了全新的认识，将有利于指导我们对POI患者进行更为有效安全的激素替代治疗以及远期健康管理。

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