读完硕士博士期间的收获和感悟

时间：2009-08-18 来源：本站收集整理作者：不详

    6.肿瘤干细胞和成体干细胞在功能上的最大差别是肿瘤干细胞可以很容易发生扩增，并且可以无限扩增；而成体干细胞很难扩增，并且扩增能力有限。是什么因素决定它们之间的差别？基因突变不能有效解释肿瘤干细胞现象，因此也不可能是决定这种差别的主要因素。表遗传差别虽然能够解释正常干细胞和肿瘤干细胞现象，但是却不能有效解释这种现象。
    7. 非整倍体可能恰好能够解释肿瘤干细胞和成体干细胞在功能上差别的现象。体外培养的肿瘤细胞系中只有少数细胞是肿瘤干细胞，而其它大部分肿瘤细胞最终失去自我更新能力。体外环境对于每个肿瘤细胞来说都基本一样，因此可以排除环境因素的影响。由于其它肿瘤细胞只能由肿瘤干细胞产生，因此决定肿瘤干细胞自我更新功能的因素只可能来自肿瘤干细胞本身，与此对应的是决定大部分肿瘤细胞失去自我更新能力的因素（抗自我更新因素）也只可能来自肿瘤干细胞，显然只有这两种对立的因素在肿瘤干细胞分裂过程中不均匀分配给两个子代细胞，导致它们的表遗传发生差别，才可能解释肿瘤细胞系中只有部分细胞是肿瘤干细胞的现象。可以认为获得自我更新因素或/和失去具有抗自我更新因素的细胞成为肿瘤干细胞，相反，则成为普通的肿瘤细胞。但是，存在的问题是，如果肿瘤干细胞每次都不对称分配这两种因素，子代细胞只有一个细胞成为肿瘤干细胞，那么肿瘤干细胞的数目就不可能发生扩增，这样在细胞培养过程中由于普通肿瘤细胞数目扩增而肿瘤干细胞数目不发生扩增，最终因为细胞不断传代不断“稀释”肿瘤干细胞的数目而导致肿瘤细胞系的断代，但事实上建立的肿瘤细胞系是可以无限传代的，表明肿瘤干细胞的数目肯定也发生扩增。这样出现新的问题：在相同的体外培养条件下，什么时候肿瘤干细胞分裂时产生两个肿瘤干细胞，什么时候分裂时只产生一个肿瘤干细胞和一个普通的肿瘤细胞？什么因素决定这种并不确定的有丝分裂机制？非整倍体可能恰好能够解释上述现象，几乎所有的肿瘤细胞的核型都是非整倍体,非整倍体可以导致肿瘤干细胞有丝分裂紊乱，因此可能导致自我更新因素和抗自我更新因素分配紊乱，从而有时扩增肿瘤干细胞，有时不发生扩增，因此，非整倍体可能是肿瘤干细胞扩增的有效机制。
    8. 成体干细胞具有永生化DNA链的染色体表遗传与其它没有永生化DNA链的染色体的表遗传修饰可能不同，因此具有永生化DNA链的染色体可能正是决定干细胞命运的一种自我更新因素，因此可能恰好被非整倍体利用从而成为肿瘤发生的有效工具，因为非整倍体本身可导致干细胞中永生化DNA链的扩增和有丝分裂紊乱从而可能导致肿瘤干细胞产生（如图1.C,D）。因此,肿瘤干细胞的不断扩增过程的实质是非整倍体导致肿瘤干细胞内永生化DNA链不断重建和扩增以及被分配紊乱的过程；肿瘤演进过程的实质是非整倍体程度增加导致永生化DNA链重建和扩增机会以及分配紊乱程度增加，从而导致肿瘤干细胞扩增机会增加的过程。
    9. 基因突变在癌变中作用是什么？某些基因突变可能赋予肿瘤干细胞增殖的动力和增加子代肿瘤细胞成为肿瘤干细胞的机会；某些突变可能导致细胞基因组不稳定从而协助非整倍体导致含永生化DNA链的染色体分配紊乱和增加肿瘤干细胞扩增的机会；某些突变可能赋予基因组损伤的细胞仍具有存活的能力。
    该假说可能比较幼稚甚至是错误的，但是如果它是正确的则可能改变我们对肿瘤的看法以及帮助我们轻而易举找到肿瘤干细胞。不管怎样，提出该假说的过程对我的科研思维能力进行了严格的考验，该经历可能对我今后的工作非常有益。
    回顾这段经历总结出如下经验和体会：
    1）科学研究的原动力是好奇心和兴趣爱好，科学研究的生命是不要停止提问题，科学研究的影响力由选择的课题决定，科学研究的灵魂是质疑和独立思考，科学研究的敌人是人云亦云亦步亦趋；
    2）在某些情况下，科学研究对科研人员的情感素质要求高于智力素质，因为对于复杂艰巨的课题，首先需要研究人员有决心和意志去挑战它，之后才可能发挥自己的智力极限去完成它；
    3）很多科学研究过程首先需要对未知领域进行分析和推测，然后寻找最佳的方法进行检验，由于人们对于未知领域的理解最大程度只能属于哲学范畴，因此科学研究的开始首先受到研究人员个人的哲学水平的影响，而且该影响可能直接关系到科研人员的课题选择水平，另外，对未知领域进行分析和推测还常常需要逻辑分析技巧；
    4）科研课题选择是科研人员人生中首要重视的问题；
    5）在科学研究过程中，与大家分享自己的新想法是促使该想法迅速成熟和促使自己进一步深刻该想法的有效途径；
    6）国内和国外的科研水平存在相当的差距，其中一个重要原因可能是科研理论水平差距；
    7）著名科学家的工作和方法具有普遍性特征，对不同领域的研究人员都具有启示作用；
    8）进入新的领域会有意想不到的收获。
    回顾这段经历我从内心里非常感激下列人员：
    感谢我的导师XX对我的工作大力支持；感谢很多著名的科学家给我寄来在国内无法查到的他们的文献，他们是：Duesberg P, Prehn RT, Knudson AG, Hunter T, Hayflick L, Fidler IJ, Farber E, Weinberg RA, Balmain A, Old LJ, Klein G, Jones PA等等；感谢我们教研室XX博士从美国给我寄来在国内无法查到的一些重要文献；感谢XX博士从北京给我寄来在我校无法查到的一些重要文献；感谢西班牙肿瘤学家Miguel H. Bronchud无偿赠送我一本他主编的肿瘤学著作：Principles of Molecular Oncology（第二版）；感谢Jarle Breivik赠送我一本他的博士论文：on the Evolution of Cancer；感谢Robert A. Good赠送我一本他个人的论文集；感谢下列人员与我共同讨论肿瘤干细胞问题，他们是：XXXXXX等等。

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