2000年6月我开始查阅资料准备完成我的导师给我确定的硕士课题：RGS16与胶质瘤的关系。可能由于我的做事习惯总是将简单问题复杂化，该课题促使我开始大量查阅关于RGS16和G蛋白的文献，发现大多数文献是关于G蛋白的信号转导问题。当时关于G蛋白的研究已经非常深入和复杂，在该方面研究成果获得诺贝尔医学奖已经有好几次，但是我还是怀着满腔的热情去查阅这方面的文献，希望象门捷列夫通过绘制元素周期表来预测新的元素的存在一样通过绘制信号转导通路来发现或预测新的信号通路。后来证明我的想象基本正确。大约在2000年9月左右，当时与我们实验室合作的XX教授还在新加坡国立大学任教，他应XX邀请以访问学者身份到我们教研室访问。林教授在Nature杂志等著名杂志上发表过多篇文章，是一名年轻的生物学专家，我很高兴能够向他请教我实验方面的问题。我推测TNFalpha可能能够诱导RGS16表达，如果能够证明该推测，则会首次证明TNFalpha信号转导通路与G蛋白信号通路之间具有交叉反应。我的实验方法是用TNFalpha作用C6胶质瘤细胞后用免疫组织细胞化学方法检测RGS16的表达情况，但总是没有实验结果，我将这个想法告诉林教授后，他迟疑了一下，说这个实验很有意义，遗憾的是他并没有继续讨论这个问题而转向了其他话题。不过3个月后他在Biochem J.杂志上发表了 TNFalpha与RGS16的文章，（2000 Dec 15;352 Pt 3:747-53.），原来他早在这方面开始实验，而且他的实验方法要比我的实验方法复杂精确许多。这次经历虽然以失败告终，但是它使我相信自己的推测在一定程度上是正确的。因此只要有足够的事实证据和合理的逻辑推理，就可以大胆设想和推测许多悬而未决的科学问题。要做到这一点，首要的问题是必须非常清楚前人的研究进展，大量阅读文献可能是唯一出路。 为了完成硕士论文课题，我还必须清楚肿瘤发生的普遍机理和胶质瘤发生的特殊机理。由于教科书以及大量文献都是关于基因突变与肿瘤发生发展的关系，我也理所当然认为肿瘤的发生是基因突变的结果，虽然也看到信号转导，凋亡，细胞周期等与肿瘤关系的文献，但是它们都是基因突变学说的衍生学说，这些理论给我们绘制了美好的前景，但是我们自身总感到将要坠入不可知论的深渊。不管怎样，在2002年12月之前，信号转导理论是我的思维工具，我不得不用它来解释我的实验结果以及肿瘤的发生机理。 2001年末，我偶然看到通知申报国家自然科学基金的通知，经过几天考虑后决定写一份，但是写什么内容心里没有谱。虽然硕士期间一直跟踪G蛋白的研究，但是关于G蛋白的研究并不能激起我的兴趣，于是到图书馆随便查阅资料，幸运的是翻阅Nature杂志时，发现了一篇题为：Stem cells, cancer, and cancer stem cells.（2001;414(6859):105-11.）的文章。这是我第一次看到肿瘤干细胞（cancer stem cells）的概念，但是它很快吸引了我，直觉告诉我只要揭示肿瘤干细胞的秘密就等于打开了通往解决肿瘤根本问题的大门。在这篇文献的指导下，我开始查阅关于肿瘤干细胞的文献，奇怪的是大部分是上世纪70－80年代的文献，进入90年代后文献很少。为什么90年代之后没有人再研究这个问题？是不是肿瘤干细胞本身就不存在？或者其它理论代替了肿瘤干细胞学说，但是文献并没有说明这些问题。不过值得庆幸的是在查阅资料的过程中，偶然发现Sherley 的文献报道p53可以诱导永生化细胞从指数分裂方式转变为成体干细胞的线性分裂方式（Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(1):136-40）。于是处于茫然之中的我决定应用基因突变学说解释肿瘤干细胞现象。因为教科书认为癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的根本原因，因此我推测细胞不断分裂依赖癌基因信号的持续刺激，但是细胞的不断分裂不可避免激活抑癌基因，由于抑癌基因产物会导致细胞丧失增殖能力，因此细胞必须对癌基因产物和抑癌基因产物进行不对称分配，导致获得癌基因产物多的子代细胞成为肿瘤干细胞，相反则成为普通肿瘤细胞（这些细胞最终因为分化而丧失增殖能力）。该假说的文稿当时投到《科学通报》，第一次审稿批示为具有一定的创新性，给我很大的鼓励，但是很快第二次审稿批示为拒绝发表。 2002年末，又到了申请国家自然科学基金的时候。虽然在这一段时间我一直对自己的被拒绝发表的肿瘤干细胞假说念念不忘，但是不断地看到关于基因组不稳定与肿瘤发生关系的文献，促使我去查询这方面的资料。有一次我在随便翻阅一篇中文综述时，偶然看到肿瘤发生的非整倍体假说，虽然该综述只是简单的提及了一下，但是关于肿瘤发生还有其它假说对于我来说还是第一次碰到，好奇心促使我查阅其文献索引，更令我吃惊的是该文献的题目竟然是: Aneuploidy vs. gene mutation hypothesis of cancer: recent study claims mutation but is found to support aneuploidy.(Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 ;97(7):3236-41.)。是谁竟然如此神勇挑战基因突变学说？Peter Duesberg,一个著名的病毒学家和典型的反传统主义的科学家，曾经因为宣称艾滋病的直接病因不是HIV感染而“名誉受损”，虽然至今他仍然坚持自己的观点。他是最早开始研究病毒癌基因的科学家之一，对癌基因学说有一定的贡献，但是1983年左右他开始质疑癌基因学说（Nature. 1983 ;304(5923):219-26.），于1997年提出肿瘤发生的新的非整倍体假说。原来非整倍体假说早在1890年由D. von Hansemann 提出， 1914年由T. Boveri完成，只是上个世纪70－80年代癌基因和抑癌基因时代的到来使许多研究人员逐渐放弃非整倍体假说，或者认为非整倍体只是基因突变和肿瘤已经发生后的结果，或者认为非整倍体与肿瘤关系不明确，其重要意义还没有被人们发现。遗憾的是现在的教科书很少和不再提及该假说。新的非整倍体假说的主要观点是：肿瘤发生的根源是非整倍体导致细胞内大量正常基因表达量和比例的失衡，而不是少数个别基因独立的突变。该假说不是继承或修正而是要否定基因突变假说，因此在肿瘤学界被认为是与基因突变学说并驾齐驱的一个假说。 非整倍体假说的发现使我对肿瘤研究的兴趣增加了许多，现在仍然记得那时阅读Duesberg的文章时的兴奋情景。我与很多同学讨论该假说，发现竟然没有人知道该假说。网上查询发现除了上述那篇中文综述提到该假说外，在所有中文杂志上竟然没有该假说的影子。要知道该假说发表于1997年，5年过去了中国的肿瘤学界对该假说竟然不知道或者没有理睬，包括曾益新主编的研究生教材《肿瘤学》第二版也没有提及该假说，可见基因突变学说的统治地位。我立刻决定编写一本关于该假说的书，为了尽快出版该书我四处寻求合作者，主要是我的同学，但是他们都没有时间来考虑该问题，后来我决定一个人来完成该书。在翻译Duesberg等人的文献过程中，我意识到只是宣扬该假说并不能解决根本问题，一个重要的问题是如果不熟悉基因突变学说的内容和历史演化过程，不可能使人相信非整倍体假说的科学性，于是在研究非整倍体假说的过程中同时开始搜集基因突变假说的文献。由于关于基因突变学说的文献浩如烟海，要穷尽这些文献几乎是不可能的事情。这时我发现自己已经将自身推到了一个自己编制的巨大“陷阱”的边缘，是前进还是放弃？博士毕业需要实验结果和发表文章，这些需要时间，同样，研究这些学说需要更多的时间，最快速度一整天也只能阅读6－8篇文献，并且不一定能够完全理解全文的意思，有时一篇文献需要阅读好几遍才能够理解其内在的含义，这样算来需要几年的时间才可能完成。经过几天考虑，我意识到科学研究的过程其实也就是人类对新事物和新规律认识的过程，走在最前面的只是少数科学家，因此只要能够找到这些著名科学家发表的文献，基本上就能够清楚该领域的研究历史和进展脉络，但是怎样才能够找到肿瘤研究领域的著名科学家呢？最后想到能够获得大奖的科学家一定是做出过杰出贡献的科学家，这样很快想到诺贝尔医学奖，随后找到与肿瘤研究相关的其它著名奖项，顺藤摸瓜很快就认识了许多著名的科学家，同时了解了他们的工作以及他们当初怎样开展自己的工作，在这过程中自己渐渐摸索到了科学的真实历程。由于找到了有效的方法，我干脆决定对肿瘤的研究更应当彻底一些，除了学习那些著名科学家的工作外，还决定对国际著名杂志如
