综述：天然产物的模板化生物合成及其分子工程改造

　　由动植物或微生物产生的天然产物往往具有良好的抗菌、抗肿瘤、抗病毒或者免疫抑制等活性，因此在医药产业中占有重要地位。在生物体中，特定的基因经过转录翻译形成蛋白，蛋白以糖、羧酸、氨基酸及其衍生物等简单的小分子为原料，催化底物发生生化反应最终形成结构复杂的天然产物。有趣的是，生物合成过程中的一些蛋白在组织和利用小分子原料时犹如装配线般高效有序，经由这种“模板化”的装配方式合成的天然产物主要为聚酮和聚肽（包括非核糖体聚肽类以及核糖体翻译后修饰肽）两大类化合物。

　　聚酮类、非核糖体聚肽类及其杂合化合物的生物合成过程是“模板化装配线酶学机制”的典型代表。以聚酮为例，在一个最小的聚酮合酶 (polyketide synthases, PKSs) 模块中，酰基转移酶识别并上载小分子羧酸底物到硫酯化功能域上，再由酮基合成酶催化两个底物之间发生克莱森缩合形成C-C键。非核糖体聚肽合成酶 (non-ribosomal peptide synthetases, NRPSs) 催化过程与之相似，区别在于利用氨基酸作为底物，催化形成C-N键。PKS和NRPS的模块之间可以进行置换和融合，进而产生更为复杂的杂合化合物。基于模块化的组织方式，PKS/NRPSs形成了一条集前体聚合与修饰以及链延伸与终止为一体的装配线，并且遵循非迭代的“单结构域单功能”规则。虽然以PKSs和NRPSs为代表的装配线化学已经得到较为充分的研究，然而，近年来，越来越多的特殊装配线被发现，包括特殊的前体单元、装配线上的化学修饰以及线下后修饰反应几个方面。

　　核糖体翻译后修饰肽是另外一类重要的肽类天然产物，该类化合物是由前体肽基因直接转录并依赖核糖体翻译得到一条前体肽链。一般而言，肽链N端为先导肽，是后修饰过程中的识别标签；而C端为核心肽，是后修饰发生的位点，构成终产物的分子骨架。以硫肽分子为例，前体肽经过相似的脱水、环化过程形成噻唑/恶唑环，经过[4+2]环加成反应构筑核心吡啶环。此外，后修饰反应还可能会引入其他不同的构筑单元，或者发生末端修饰等，得到结构复杂多变的最终产物。

　　理解以上这些特殊的生物合成逻辑并对其进行改造，不仅能够丰富化合物的种类，更可能同时赋予天然产物新的生物学活性，在新药的发现和筛选以及生物医学基础研究中发挥关键作用。

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