柳叶刀子刊综述：征服“癌症之王”未来5-10年有望获得重大突破

　　今天药明康德微信团队将与读者分享这一综述的精彩内容，探索治疗胰腺癌的重大突破将来自哪里？

　　目前，治疗转移性胰腺癌的主要疗法为细胞毒性化疗组合。患者的一线化疗方案主要为两种：FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂），和吉西他滨与白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）联用。GTAT6基因的表达水平可能帮助决定患者应该使用哪种化疗方案，它可以帮助区分基底样胰腺导管腺癌亚型和经典胰腺导管腺癌亚型。在名为ESPAC-3和COMPASS的临床试验中，基底样亚型对基于氟尿嘧啶的疗法的响应不如经典亚型。目前，一项名为PASS的前瞻性研究试图回答GATA6基因表达能否用于帮助选择一线疗法的问题。

　　如同和其它癌症类型一样，细胞毒性化疗与免疫检查点抑制剂联用被认为是改善现有标准疗法的重要策略之一。在一项包含17名患者的临床试验中，吉西他滨+白蛋白紫杉醇，与Keytruda联用，让3名患者获得部分缓解。值得注意的是，11名接受一线治疗的患者都达到疾病稳定或者部分缓解，总生存期达到15个月。这一积极结果鼓励研究人员进一步评估这一治疗方案。

　　胰腺癌通常源于胰腺的癌前病变。称为胰腺上皮内瘤样形成（pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN）的癌前病变通过不断积累基因突变，最终癌变。虽然胰腺癌是一种高度异质性疾病，但是重复出现的基因变异主要聚集在4个关键性致癌基因或肿瘤抑制基因上。它们是KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。

　　胰腺癌前病变中出现变异最早的基因之一是KRAS。通常它在密码子12、13、或61出现突变，导致多种促进癌症发生的效果。然而，KRAS是著名的“不可成药“靶点。开发靶向这一靶点的研发活动在过去遭受过很多挫折。不过近年来，

　　而且，早期临床试验也显示，PARP抑制剂作为二线疗法，或者与铂基化疗联用作为一线疗法，在治疗携带同源重组缺陷的胰腺癌患者时显示出疗效。这些结果正在后期临床试验中接受验证。虽然它治疗的是胰腺癌患者中一个不大的亚群，但是它给人们带来希望，创新组合疗法可能在一线治疗情况下显示出疗效。

　　CDKN2A通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6来阻断细胞周期的进展。这为使用CDK4和CDK6抑制剂治疗携带CDKN2A基因突变的肿瘤提供了理论基础。目前，CDK4和CDK6双重抑制，与palbociclib和MEK抑制剂联用，在动物模型中显示出疗效。

　　针对胰腺癌的免疫疗法主要分为两类，一类是肿瘤疫苗，另一类是免疫检查点抑制剂。然而，现有研究表明，无论是肿瘤疫苗还是免疫检查点抑制剂，作为单药疗法，都不足以为胰腺癌患者提供生存益处。这可能是由于胰腺癌的免疫抑制肿瘤微环境，以及胰腺癌携带的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden）较低的原因。这导致没有足够的优质T细胞能够被免疫检查点激活。

　　不过值得一提的例外是携带错配修复缺陷（mismatch repair deficiency）的肿瘤，这些肿瘤的肿瘤突变负荷显著升高，并且产生新抗原。错配修复缺陷在胰腺癌中出现的频率不高（0.8%），然而这类肿瘤对免疫检查点抑制剂Keytruda敏感。Keytruda已经被FDA批准治疗这类肿瘤，患者缓解率在30-50%之间，其中包括持久的完全缓解。因此，所有胰腺癌患者的标准护理应该包括接受错配修复缺陷检测。

　　虽然作为单药疗法，肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌的效果不佳，但是将两者联用，可能提高治疗胰腺癌的效果。在一项小型临床试验中，肿瘤疫苗GVAX与ipilimumab联用，在27%的胰腺癌患者中延长了患者的生存期。而且，生存超过6个月的患者在接受治疗后T细胞的多样性和数目都得到了显著的提高。这意味着肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂可能具有互补作用。

　　这一结果同时表明，让免疫检查点抑制剂发挥作用的前提是有足够多的T细胞出现在肿瘤附近。因此，将免疫检查点抑制剂与靶向免疫抑制微环境的在研疗法联用，正在成为研究的主要方向之一。这些在研疗法包括CD40激动剂、FAK抑制剂、以及CSF1R抑制剂。其中，CD40激动剂可以通过与肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞上的CD40受体结合，刺激巨噬细胞的抗原呈递能力，促进T细胞的激活。CSF1R也是肿瘤相关巨噬细胞中的一个重要免疫信号通路。在小鼠模型中，CSF1R抑制剂能够通过对肿瘤相关巨噬细胞进行重新编程，提高抗原呈现和促进抗肿瘤T细胞反应。

　　FAK是肿瘤高度表达一种蛋白，它能够募集具有免疫抑制能力的调节性T细胞（Treg）和骨髓来源的抑制细胞（MDSCs），并且让巨噬细胞转化为具有免疫抑制能力的肿瘤相关巨噬细胞。FAK抑制剂在动物模型中能够降低肿瘤相关巨噬细胞、MDSC和Treg的浸润，提高动物的生存期。

　　胰腺癌是一个全球性的严峻健康挑战。虽然目前胰腺癌患者的5年生存率非常低，但是科研人员在理解胰腺癌独特的分子特征以及其肿瘤微环境方面已经取得了显著的进展。未来5-10年，胰腺癌治疗的重大突破将来自靶向胰腺癌患者独特分子特征的创新疗法，以及改造肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应的创新药物。这些创新疗法可能需要作为组合疗法的一部分，才能够发挥最大作用。作者表示，这些突破可能将胰腺癌从“死刑判决“转变为能够控制的慢性病。

　　注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

• 上一篇：近年来国外语言政策与规划研究的主要路径与方法综述
• 下一篇：哈尔滨市政协十三届三次会议以来提案工作综述