多篇文章解读近期细菌抗生素耐药领域重磅级研究进展

2018年2月26讯，近期细菌抗生素耐药领域的一些重要研究，与大家一起学习！

【1】Cell：突破！科学家有望开发出杀灭耐药细菌的新型抗生素！

doi：10.1016/j.cell.2017.12.009

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自德克萨斯大学的科学家通过研究开发出了一种新方法，能够筛选出成百上千种抵御感染的潜在药物，这或许有望帮助抵御耐药细菌的扩散和传播，文章中，研究人员对细菌进行工程化改造使其产生能够对自身具有潜在独毒性的分子。

在将近40年的时间里科学家们并没有发现或开发出新型的抗生素，当然了研究人员从自然界中发现了许多天然物质，但从开始寻找到最后测试新型物质的特性等整个过程往往是非常缓慢且费力的。现代医学对这些化合物的需求非常迫切；据世界卫生组织数据显示，抗生素的使用至少延长了人类20年寿命，但这种保护作用如今似乎随着细菌慢慢进化出抗生素耐药性而变得越来越弱了。

【2】Nature子刊报道美科学家发现新抗生素 能杀死多重耐药菌

doi：10.1038/s41564-018-0110-1

据英国《自然·微生物学》杂志11日在线发表的一篇报告称，美国科学家通过提取土壤细菌DNA并测序，从中发现一类新抗生素。新抗生素被命名为Malacidins，能够杀死许多多重耐药并引发疾病的细菌，甚至包括引起大鼠皮肤感染的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。

抗生素本质上是微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的一类次级代谢产物，具有抗病原体或其他活性的作用，会干扰其他细胞的发育功能。目前科学界认为，遏制耐药性感染增多趋势需要新的抗生素。但过去30年里，仅有非常少量的新抗生素被开发出来，人们亟待新的抗生素来对抗多药耐药型病原体。

鉴于大多数最终获得许可的抗生素最初从微生物中提取，因此科学家现阶段的重点就是从不同的环境样本中寻找新药。此次，美国洛克菲勒大学研究人员肖恩·布拉迪及其同事，对来自美国各地的一千多份土壤样本中提取的细菌DNA进行测序，终于发现一组产生新抗生素Malacidins的基因。Malacidins对抗细菌的方式和其他药物不同，它攻击细菌细胞壁的关键部位。在实验室中，微生物对这种机制并未产生抗性。

【3】Brit J Pharmacol：噬菌体是对抗抗生素耐药的最佳选择吗？

doi：10.1111/bph.14106

噬菌体是能感染细菌并在其体内繁殖的病毒，它们在对抗抗生素耐药和其它人类健康威胁上有相当大的潜力。如今，在噬菌体被发现的一百周年，一篇发表在British Journal of Pharmacology的综述文章研究了将噬菌体发展为能促进健康且具有商业效益的生物药所面临的挑战和机遇。

在这篇综述里，爱尔兰科克郡学院大学APC微生物学院的Amanda Forde博士和Colin Hill博士指出，噬菌体跟肠道里能影响机体健康和疾病的细菌有复杂的关系。"噬菌体通过一个复杂的捕食者-猎物策略，可以改变一个生态系统里的微生物平衡，另外，噬菌体作为地球上最高丰度的生物体，我们也无法忽略或低估它们的力量和潜力。" Forde博士说。她解释道，噬菌体的数量超过它们的猎物细菌1倍至10倍，因此有人提议将噬菌体作为在抵抗性或复发性肠病治疗中粪便微生物移植接受者的改变场所。

"我们倾向于把噬菌体当作是大自然的纳米机器，一个比其它任何生命体繁殖都快的能自我装配的复杂生物活体机器。" Hill博士说。"它们对靶标表现出高度多样性，高度动态性和高度特异性，随着耐抗生素的超级细菌在世界范围内持续出现，未来它们也许会成为我们（对抗超级细菌）的最佳盟友之一。"

【4】Cell：多重耐药性细菌存在着广泛的抗生素敏感性

doi：10.1016/j.cell.2017.12.012

囊性纤维化患者遭受的抗生素耐药性假单胞菌感染对其他类型的抗生素表现出可预测的敏感性。来自丹麦技术大学诺和诺德基金会生物可持续性中心的一项新的研究提示着这可能导致人们开发出对慢性感染的治疗进行优化的新方法。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为Drug-Driven Phenotypic Convergence Supports Rational Treatment Strategies of Chronic Infections。

诺和诺德基金会生物可持续中心教授兼科学总监Morten Sommer说，我们发现多重耐药性铜绿假单胞菌存在着广泛的抗生素敏感性，这就为限制和甚至可能逆转抗生素耐药性提供了机会。这可能对治疗一些慢性感染（包括囊性纤维化患者的终身肺部感染）是重要的。

这些研究人员发现多重耐药性病原菌存在的一些抗生素脆弱性保存在几十年来从哥本哈根国王医院（Rigshospitalet）的囊性纤维化诊所中提取出的临床分离株中。有趣的是，由此鉴定出导致抗生素敏感性的突变是有可能的。

诺和诺德基金会生物可持续中心高级研究员Lejla Imamovic说，靶向与特定突变有关的表型状态的脆弱性可能会产生巨大的影响，这是因为它使得为每个患者制定更加个性化的治疗策略成为可能。

【5】Nat Commun：细菌抗生素耐药性研究又获重大突破！

doi：10.1038/s41467-017-01405-7

当细菌进化出特殊的机制能应对治疗细菌感染的药物时，就预示着细菌抗生素耐药性的开始；近日，一篇刊登在国际杂志Nature Communication上的题为The multiple antibiotic resistance operon of enteric bacteria controls DNA repair and outer membrane integrity的研究报告中，来自英国伯明翰大学的研究人员对大肠杆菌进行研究阐明了细菌保护自身抵御抗生素杀灭效果的新型分子机制。

大肠杆菌能诱发泌尿道和血流感染；这项研究中，在新型实验技术（包括全基因组DNA测序技术等）的帮助下，研究人员鉴别出了细菌保护自身抵御抗生素作用的新型机制或策略。研究者David Grainger教授说道，我们在大肠杆菌中发现了一种特殊基因或许参与了细菌对多种抗生素的耐药产生过程。

【6】Cell：重大发现！抗生素耐药菌或在恐龙时代前的4.5亿年前就已产生

doi：10.1016/j.cell.2017.04.027

最近，一项发表于国际著名杂志Cell上的研究报告中，来自MIT和哈佛大学的研究人员通过研究发现，肠球菌（enterococci）作为院内感染的主要超级细菌或许产生自距今4.5亿年前的祖先，而那时候动物刚刚从海洋爬行到陆地生活，也就是说，这个时间还要早于恐龙时代，文章中，研究者阐明了肠球菌（属）的进化历史，同时研究者还发现，这种细菌进化出了坚不可摧的特性，而且其也是如今引发医院内抗生素耐药感染的主要原因。

抗生素耐药性是引发全球人群健康的重大隐患，被认为是超级细菌的微生物往往对目前几乎所有抗生素都能够产生耐药性，当然这也是医院非常重视的问题，目前全球的科学家都在寻找能够解决抗生素耐药性的方法，因此，理解抗生素耐药性的进化或许就能够给研究者们带来一定帮助。

研究者Ashlee M. Earl博士表示，通过分析当今肠球菌的基因组和行为，我们就能够将时钟调回至这种细菌最初存在的形式，同时还能够绘制出肠球菌不断变化的图谱，理解肠球菌在环境中产生特性的分子机制或许能够帮助研究人员预测这种细菌适应抗生素及抗菌肥皂的方式，也为开发有效控制这种细菌扩散的方法提供了新的思路。

【7】AAC：新突变或可使臭名昭著的耐药基因更加猖獗

doi：10.1128/AAC.02632-16

抗生素多粘菌素往往会作为最后一道防线的药物来治疗多重耐药性的细菌感染，近日，来自中国疾病预防控制中心传染病预防与控制研究所的研究人员通过研究发现了一种已知基因的新型突变或许会诱发细菌对多黏菌素及其它抗生素产生耐药性，相关研究刊登于国际杂志Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

更为麻烦的是，在常规的医学检查中，研究人员往往能够在检查个体中发现包含这种机制的基因，这也就表明其它健康的携带者或许也能够不知不觉地扩散这种耐药性。并不像该类基因的其它成员一样，研究者所发现的该基因来源于食源性致病菌—沙门氏菌；这种新型基因是臭名昭著且具有高度耐药性的mcr-1基因所出现的一种新型突变，研究者将这种新型突变命名为mcr-1.6。

研究者Biao Kan博士表示，这是我们首次在健康携带者机体的沙门氏菌中发现的mcr-1基因，健康携带者在社区耐药性基因的传播过程中扮演着关键角色，这是因为其能够悄悄地传播疾病，这就好像是伤寒玛莉传播疾病的方式一样（玛莉-马龙是美国第一位被发现的伤寒健康带原者），其引发的伤寒多种爆发持续了几十年。

【8】Structure：科学家或有望开发抵御超级耐药细菌传播的新一代抗生素

doi：10.1016/j.str.2017.03.007

抗生素耐药性越来越成为威胁全球人口健康的一大威胁，2014年英国首相牵头的一项研究就预测道，如果抗生素耐药性问题没有被有效遏制的话，在不到35年的时间里将会有更多人死于抗生素耐药性的菌株感染，而这要比癌症死亡更可怕，因此对于研究人员而言，开发新型抗生素来阻断耐药菌株的感染就显得尤为重要了。

日前，一项刊登在国际杂志Structure上的研究报告中，来自麦吉尔大学的研究人员通过研究在原子细节上阐明了细菌的特殊激酶如何介导对大环内酯类抗生素产生耐药性，这类抗生素是一类广泛使用的抗生素，其能够用来进行青霉素过敏症患者的治疗，这项研究也首次阐明了细菌激酶识别并且化学性破坏大环内酯类抗生素的机制。

此前研究人员熟知这种激酶，同时研究者发现，这种激酶在化学和结构层次发挥作用并不是一个简单的过程，2009年，研究者Albert Berghuis开始对这种激酶进行大量深入研究，在进行前期的准备后，下一步研究人员将会制造该酶类的结晶体（类似于糖晶体），随后他们再利用X射线对这些晶体进行照射。研究人员制造这些警惕并且对相关数据进行分析又花费了三年时间，最终他们清楚呈现了原子水平下的激酶图像，同时阐明了这些激酶同不同大环内酯内抗生素结合的机制。

【9】PRP：古老抗生素的重新引入或有望治疗耐多药细菌性感染

doi：10.1002/prp2.378

近日，一篇发表在国际杂志Pharmacology Research Perspectives上题为Fosfomycin as a potential therapy for the treatment of systemic infections： a population pharmacokinetic model to simulate multiple dosing regimens的研究报告中，来自格罗宁根大学的研究人员通过研究表示，重新引入古老抗生素或能帮助有效抵御多重耐药性细菌的感染。

文章中，研究者表示，药物磷霉素或许能够有效治疗耐多药的细菌性感染，在大多数欧洲国家中，患者仅被批准单次摄入3g剂量的口服磷霉素制剂来治疗膀胱炎，然而本文研究中，研究人员却发现，每天6-12克的药物剂量（分为3个剂量）或能有效治疗全身性的耐多药细菌性感染。

【10】Cell Rep：有意思！细菌或能通过竞争者来获取抗生素耐药性

doi：10.1016/j.celrep.2017.12.020

细菌不仅能对抗生素产生耐药性，还会从其竞争对手中获得耐药性，近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自巴塞尔大学的研究人员通过研究发现，一些细菌能将毒性混合剂注射到其竞争者细胞中诱发其细胞裂解和死亡，随后通过整合释放的遗传物质（携带药物耐受性基因），这种捕食细菌的细胞就会获得抗生素耐药性。

抗生素的频繁使用和误用常常会导致细菌耐药性的快速传播，而医院就是抗生素耐药性发生的重灾区，患者不仅会引入多种广泛产生耐药性的病原体，同时由于医院中抵御感染的抗生素的使用，医院也会成为病原体之间传递抗生素耐药性的场所，一种非常典型的院内耐药菌就是鲍氏不动杆菌。

细菌耐多药的发生和扩散归咎于细菌的特殊技能，首先，细菌能利用VI型分泌系统（T6SS）注射毒性蛋白混合制剂（效应物）来抵御竞争者，第二，其还能够摄入和再利用竞争者细胞所释放的遗传物质，利用不动杆菌模式生物进行研究，研究人员鉴别出了5种不同的活性效应物，其中有些毒性蛋白能够以完全有效的方式来杀灭细菌竞争者，但并不会破坏细胞，其它毒性蛋白则能够损伤细胞膜，诱发细菌裂解死亡，释放细菌细胞内部的遗传物质。

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