聚焦生物标志物 助力癌症全方位诊疗！

　　近些年，科学家们通过深入研究阐明了多种癌症的生物标志物，同时研究者希望能以这些标志物为靶点来开发治疗多种类型癌症的新型疗法，本文中，小编就对相关研究进展进行整理，分享给大家！

【1】Am J Pathol：科学家鉴定出用于肺癌早期诊断的新型生物标志物

doi：10.1016/j.ajpath.2018.03.007

在肺癌病人的血液中，能检测出高水平的细胞骨架结合蛋白4（CKAP4）。最近，在一项发表在The American Journal of Pathology期刊的新研究中， 研究者们发现肺癌人群的CKAP4水平比健康个体明显增高。他们进一步确定，CKAP4水平在患病1期的病人的血液中已经升高，这使其成为一种潜在的无创诊断标志物，并能改变对一些类型肺癌（包括非小细胞肺癌，鳞状细胞癌等）的诊断和治疗实践和改善患者的预后。

在全世界，肺癌在男性和女性中都是造成死亡的主要癌症。该疾病预后较差，因为大部分肺癌只能在晚期被诊断出来。

"在癌症还能通过手术治疗的早期作出诊断，对改善预后极其重要。" 该研究的领导者、日本神奈川北里大学联合医学科学学院分子诊断部门的Yuichi Sato博士解释道，"我们需要更好的早期诊断生物标志物。"

【2】Nat Med：肿瘤抑制基因ARID1a或能作为免疫疗法疗效的新型生物标志物

doi：10.1038/s41591-018-0012-z

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们通过研究发现，一种频繁突变的肿瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或会诱发正常DNA修复功能的缺失，并且促进肿瘤对免疫检查点抑制剂疗法变得敏感，前期研究结果表明，ARID1a的突变或能帮助有效预测免疫疗法的成功性。

文章中，研究人员首次阐明了ARID1a在调节DNA错配修复（MMR）上扮演的关键角色，DNA的错配修复时细胞纠正DNA损伤的正常过程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫检查点抑制剂疗法或能成功减轻机体的肿瘤负担，并且延长携带ARID1a缺失肿瘤的小鼠模型的寿命。ARID1a的突变频发于广泛的癌症类型中，尤其是在某些类型的癌症中常常突变频率较高（15%-50%），比如卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突变都会诱发ARID1a功能的缺失，从而就使其成为了一个不太理想的治疗靶点。

研究者Guang Peng教授说道，由于ARID1a是一个高度突变的癌症基因，我们想通过研究更好地理解ARID1a的生物学功能及其潜在的治疗易感性，如今我们进行了一系列分子生物学的分析，首次发现ARID1a的缺失或许与DNA的错配修复缺失存在一定的因果关系。文章中研究人员对癌细胞进行筛选后鉴别除了能与ARID1a相互作用的特殊蛋白，同时还发现了其与MSH2之间的关联，MSH2是一种能调节DNA错配修复的关键蛋白，随后的两项体外实验结果表明，ARID1a对于正常的错配修复非常重要。

【3】AJP：生物标志物有助于检测癌症患者化疗的有效时间窗口

doi：10.1016/j.ajpath.2018.01.015

血管生成（Angiogenesis），即新生血管生成的过程，是肿瘤生长的关键步骤。最近一项发表在《The American Journal of Pathology》杂志上的文章描述了一种反映血管活性的生物标志物，有助于及时进行抗血管生成的治疗。

联合疗法是通过使用血管生成抑制剂以及抗癌药物，从而提高药物进入肿瘤的效率以及延长患者健康生活时间的方法。"通过血管生成抑制剂（例如VEGF抑制剂）恢复血管的稳态，能够有效提高化疗的效果。然而，我们并不清楚如何识别最佳的治疗时期，从而最有效地新型血管靶向治疗。因此，目前急需一类能够指征上述"窗口期"的生物标志物"，来自日本大阪大学的Nobuyuki Takakura教授说道。

【4】BJC：科学家鉴别出结直肠癌的新型生物标志物

doi：10.1038/bjc.2017.352

对于结直肠癌(CRC)而言，早期检测和分级非常重要，而且并不是所有II期病人都会因化疗而获益；在癌症早期阶段有效鉴别有疾病复发风险的患者对于临床医生制定治疗决策非常重要，然而目前研究人员并不清楚太多指示结直肠癌的预后标志物，因此很多患者在获取化疗带来的益处时，还遭受着很多副作用的影响。

近日，一项刊登在国际杂志British Journal of Cancer上的研究报告中，来自卢森堡大学的研究人员通过研究鉴别出了一种新型结直肠癌生物标志物。在疾病早期阶段，诸如这样的生物标志物就能够帮助科学家们将患者分为高风险组和低风险组，而且这种疾病级别分类也能帮助肿瘤学家针对不同患者选择更为有效的疗法进行治疗。研究者Elisabeth Letellier博士说道，这项研究得益于多部门的协调和跨学科的方法，其中包括生物信息学和尖端的实验技术等。

利用研究人员此前建立的对公开基因表达数据的meta分析，这项研究中，研究人员鉴别除了蛋白家族Myosin和蛋白MYO5B，而且其还能作为结直肠癌的潜在预后标志物，该蛋白家族成员被认为在细胞运输和极化方面扮演着关键角色，近来研究人员还发现Myosin蛋白家族和多种癌症的发生密切相关。

【5】Nat Commun：新型生物标志物或能促进癌症药物更有效地杀灭癌细胞

doi：10.1038/s41467-017-02243-3

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自肯塔基大学Markey癌症研究中心的研究人员通过研究鉴别出了一种新型的生物标志物，或能帮助研究人员促进当前药物更加有效抵御特殊类型的癌症。

mTOR蛋白时细胞生长和分裂的中枢调节子，mTOR的异常激活能够促进很多人类癌症细胞发生无限增殖，尽管目前存在能靶向作用mTOR的药物，但其疗效非常有限，这或许是因为mTOR下游效应子4E-BP1的缺失，4E-BP1是蛋白质产生的关键抑制子。

在这篇题为Snail determines the therapeutic response to mTOR kinase inhibitors by transcriptional repression of 4E-BP1的研究报告中，研究者Qing-Bai等人发现了一种名为Snail的核心转录调节子，其能有效促进癌症进展，同时还能作为4E-BP1表达的强大抑制子。研究者在结直肠癌中发现Snail和4E-BP1的水平之间或许存在一种负向关联的关系，目前在美国结直肠癌是引发癌症相关死亡的第二大主要原因。

【6】Cancer Research：科学家鉴定出指示脑癌进展和药物反应的生物标志物

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-0736

近日，来自西奈山伊坎医学院、Sema4公司以及科罗拉多州立大学和弗雷德·哈奇森癌症中心等合作机构的科学家报道了一项关于成胶质母细胞瘤的研究结果，在该研究中他们验证了一个能指示患者的预后和对特异疗法可能的反应的生物标志物。这篇文章发表在10月15日的Cancer Research期刊上。

成胶质细胞瘤是一种具有高度侵略性和异质性的脑瘤，它的诊断后中位生存时间仅有1年。在此之前有科学家试图将成胶质细胞瘤按分子亚型分类以便进行精准的治疗，但大多并未成功。在这项研究中，科学家开发了一个基于名为BUB1B的肿瘤附属物分子的创新型计算方法来对肿瘤分类，一些类型的成胶质细胞瘤细胞需要依赖这一分子存活。该项目揭示了一些新的肿瘤亚型，并发现BUB1B-敏感型肿瘤的预后显著更差，但是更可能对很多已经临床应用的药物表现出反应。

"看到我们的预测模型产生了一系列新的分子亚型真是令人兴奋，跟现存的亚型相比，它对于预后和治疗反应的指示要更加明确得多。" Sema4数据科学部主席、西奈山遗传和基因组科学教授、本文的高级作者Jun Zhu博士说。"对于被残酷地诊断为成胶质细胞瘤的患者来说，这将标志着定制疗法可能会更有效对抗他们的肿瘤，为患者带来新希望。"

【7】Nat Med：中国科学家发现新型前列腺癌生物标志物 有望改善癌症的个体化疗法

doi：10.1038/nm.4379

近日，一项发表在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自中国复旦大学和梅奥诊所的研究人员通过联合研究鉴别出了前列腺癌对疗法产生耐受性的一种新机制，相关研究或为后期开发新型前列腺癌疗法提供思路和希望。文章中，研究者解释了SPOP基因中的突变在前列腺癌对药物产生耐受性上所扮演的关键角色，SPOP基因突变是原发性前列腺癌中出现最为频繁的遗传突变，这些突变在癌症对BET抑制剂药物产生耐受性上扮演着重要的角色。

BET（bromodomain and extra-terminal domain，溴域和额外末端结构域）抑制剂是一类能够抑制BET蛋白活性的药物，而这些蛋白能够帮助指导癌细胞的异常生长。作为一种疗法，BET抑制剂非常具有治疗潜力，但经常会发生药物耐受性。前列腺癌是美国男性最常患的恶性肿瘤之一，其也是引发美国男性死亡的第三大癌症，改善前列腺癌的治疗是美国重大的公共健康目标之一。

【8】Cancer Res：长征医院学者发现新的肝癌诊断标志物和潜在治疗靶点

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-3896

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种高死亡率的原发性肝癌，也是肝硬化患者死亡的主要原因，肝癌的分子发病机制非常复杂且具有异质性，虽然经过多年努力，肝细胞癌的诊断和治疗都已经发生了重大变化，但仍然缺少稳定可靠的诊断标志物和治疗靶点。

SHP-1也叫做PTPN6，是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，之前研究证明该分子作为炎症的负调控因子发挥作用。越来越多的证据表明SHP-1能够抑制肝细胞癌的进展，但是SHP-1在肝癌发生过程中的作用还不清楚。最近来自上海长征医院的研究人员在国际学术期刊Cancer Research上发表了他们的最新发现，提示SHP-1或可用作肝细胞癌诊断标志物，还有望成为治疗肝细胞癌的新靶点。

在这项研究中，研究人员发现SHP-1的表达水平在人肝细胞癌组织中显著下调，低于非癌变组织并且与肿瘤直径以及血清AFP水平呈负相关关系。SHP-1表达水平降低还与受HBV感染的肝细胞癌病人的整体生存时间更短存在相关性。

【9】Stem Cell Rep：科学家发现特殊的表观遗传标志物 有望治疗癌症及不育等多种人类疾病

doi：10.1016/j.stemcr.2018.03.018

近日，一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中，来自马里兰大学的研究人员通过研究发现了一种新型机制，其能指挥种系干细胞或生殖细胞的发育，这种特殊的细胞类型能将遗传信息传递到下一代中，干细胞领域的研究有望帮助研究人员未来有效对抗人类疾病，这项研究中，研究人员发现了能够鉴别雄性生殖细胞的特殊标志物，同时他们还深入阐明了环境因素或表观遗传学因素如何影响这些生殖细胞，这或为开发男性不育的新型疗法提供新的思路。

干细胞研究有望帮助治疗多种人类疾病，比如癌症、心脏病、诸如阿尔兹海默病等神经性障碍、糖尿病，甚至损伤等，这些细胞能够复制并且替代损伤的细胞，因此理解其发育机制对于后期研究人员深入开展干细胞领域的研究工作至关重要，表观遗传学因素能影响基因表达的方式，在细胞和组织发育过程中扮演着非常重要的角色，目前还没有科学家们研究种系干细胞的发育机制以及表观遗传学因素在其中所扮演的角色。

研究者Jiuzhou Song说道，从基因组到表型是一个非常复杂的过程，不同的基因网络常常会在动物或人类机体中创造出一些能够看到的特征，关键基因的活动在普通细胞类型中往往是相同或相似的，但其它基因的活性或许在其它物种就是完全不相同的，尤其是干细胞所扮演的角色，通过阐明帮助解析基因表达的特殊机制，理解其复杂特性，或能帮助研究人员开发新型的策略来理解人类和动物机体的健康。

【10】加拿大科学家发现新的生物标志物有助于更有效治疗癌症

加拿大阿尔伯塔大学发布消息称，阿大发现一种叫RYBP的蛋白质可以防止癌细胞自我修复，这可能会有助于更有效治疗癌症。RYBP作为非典型多梳性压抑复合物1（PRC1）的一个成员，与PRC1其它成员一样，被表述为一个转录调控因子，在调控基因表达方面广为人知。

阿大研究团队发现蛋白质RYBP阻止了包括乳腺癌的癌细胞的DNA修复，这反过来能使化疗或放疗更有效。尽管DNA受损，抵抗治疗的癌细胞能够自我修复。通过阻止它们修复，可以更有效地治疗癌症。相关研究成果发表在2018年1月9日Cell Reports杂志上。

这一发现可能是精准治疗的另一种途径，它将允许癌症治疗根据患者的DNA进行调整。新的RYBP生物标志物可以预测哪些病人将受益于特定类型的化疗，同时也有机会开发激活肿瘤中RYBP的药物来治疗包括乳腺癌在内的癌症。（生物谷

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