影响植入性鞘内药物输注系疗慢性疼痛疗效的研究进展

　　慢性难治性疼痛的治疗是临床上棘手的问题，因常规的治疗手段缺乏疗效，患者往往着极大的身体上的痛苦和上的。文献和指南等认为，通过植入性药物输注系统（implantable drug delivery，IDDS）在鞘内给予阿片类药物如吗啡等，是慢性疼痛三阶梯治疗等各种方法无效之后的一种治疗选择，也是患者应用阿片类药物有效但不能耐受其严重副作用（如便秘）的一种较好的替代治疗。IDDS在国外应用已有20余年，临床资料和研究表明：与用药比较，鞘内镇痛用药量小、副作用更低，对各类性、性神经病的混合性疼痛均有效，使得性疼痛患者摆脱了疼痛的困扰，明显改善生活质量。然而临床应用中发现有的患者疗效欠佳，包括测试有效但植入后疗效欠佳，或者开始应用有效但较长时间应用后疗效变差。

　　随着疼痛学科的发展以及患者对慢性疼痛治疗要求的不断提高，目前国内也有越来越多的患者接受IDDS治疗。研究显示，选择合适的患者、鞘内导管尖端、镇痛药物和动态滴定是IDDS获得良好治疗效果的基础，治疗、处理其潜在并发症是确保患者安全的保障，同时需要脑脊液循环有一个新的认识。本文就目前慢性难治性疼痛患者应用IDDS治疗时影响其疗效的因素研究进展进行综述。

　　Bolash和Mekhail认为IDDS的适应证包括：各类诊断明确的癌痛和非癌痛患者（神经性、性或混合型疼痛），疼痛呈持续或进行性加重；非药物治疗（包括对因治疗、物理治疗、介入治疗）无效；镇痛药物治疗有效但是不能耐受其副作用；无植入手术的禁忌证，如感染、凝血功能障碍、肿瘤导致脑脊液中断等。患者具有IDDS植入的适应证，但是否适合植入手术尚需进一步筛选和评估。

　　首先需要考虑患者及其家属是否具备相应的经济能力（尤其是医保、保险尚不能支付时）；是否具备[DDS植入后家庭护理能力（尤其全部植入式IDDS）、定时复诊和随访能力及其依从性等，以患者、家属和医师良好的沟通、输注泵管理和泵再注药等围手术期管理。IDDS患者得到良好的医疗护理和照顾是鞘内镇痛成功的重要。其次是评估心理因素和对疼痛控制的期望值，疼痛本身是、心理、生理共同作用的产物，患者的状态、对控制疼痛的期望值、家属经济和上的支持也都不同程度地影响着疗效。

　　许多慢性疼痛性疾病伴发心理障碍，包括焦虑、抑郁、药物依赖、人格障碍等。需要事先评估心理因素是否有可能干扰鞘内药物输注系统的疗效。Duse等报道了30例年龄大于64岁的经过药物等保守治疗30个月以上的慢性非癌痛患者（IDDS前逐渐停用阿片类药物），其在硬膜外吗啡测试成功3周后行全植入式IDDS；随访24个月后发现，其麦吉尔疼痛调查表得分改善66%，疼痛评分减轻55%。其他类似的IDDS疗效报道也很多。说明鞘内用药后虽能明显减轻疼痛，改善生活质量，但是要做到完全无痛尚需不断地提高和改进。因此，IDDS植入术前，临床医师需要全面评估患者，同时将IDDS植入风险、有效性和潜在并发症告知患者，以利于医患双方权衡利弊，尤其是慢性非癌痛。

　　对于慢性癌痛，2012专家共识认为在晚期癌痛患者植入前测试不是必须的。单次注射甚至72～96 h的连续输注测试很难发觉阿片类药物的痛觉过敏、疾病进展等影响IDDS疗效乃至失败的因素；另外，即使癌症终末期患者其他途径应用阿片类药物已经出现耐受或者植入前测试“失败”，鞘内镇痛还是能取得良好的疗效。而对于慢性非癌痛患者，植入前测试是必须的，需要仔细观察患者疼痛减轻和功能改善的程度、状态的改善和期望值。目前的植入前测试尚无统一的模式。由于硬膜外腔用药量一般是鞘内的10倍，而且鞘内的脑脊液流体动力学可能影响药物作用，在临床也发现即使单次硬膜外测试无效，鞘内用药或者植入后也是有效的。

　　因此，单次测试不推荐应用硬膜外注射；应用导管连续注射测试，吗啡可以经过硬膜外途径或者鞘内途径，而齐考诺肽和巴氯芬仅鞘内途径。药物选择一般选用单药，性疼痛应用吗啡，神经病疼痛可首选齐考诺肽。植入前测试的终点一般认为是患者的疼痛评分下降幅度≥50%，同时伴随着功能的改善和口服阿片类药物剂量的减少。若出现疼痛减轻不明显、副作用较大、患者满意度低、症状明显（尤其是齐考诺肽时）等情况会影响术后疗效，不IDDS植入。

　　IDDS手术时，先蛛网膜下腔穿刺到位，皮下隧道引导导管到目标，然后是输液港或者程控药盒泵的植入。穿刺一般选择L2～L3、L3～L4间隙，旁正中穿刺，以避免正中穿刺法导管植入后体位改变对导管造成变形。每一步骤需要检查脑脊液回抽是否通畅。输液港或者程控药盒泵放入皮下囊袋后，需要有一段导管圈起来放到皮下囊袋，以免患者弯腰或者转身时导管被牵拉移位甚至脱出。导管渗漏、打折、移位和脱落到硬膜外腔或者皮下等均是影响术后效果的关键因素。

　　以往认为鞘内导管尖端放置于T10水平可以使得IDDS有效发挥其脊髓镇痛作用。近年来，随着对脑脊液循环的，发现鞘内导管尖端放置对控制疼痛的疗效有明显的影响。鞘内镇痛时药物在脑脊液中分布数据多来自于蛛网膜下腔麻醉的研究，但IDDS鞘内镇痛治疗慢性疼痛和蛛网膜下腔麻醉时药物的输注量和输注速率存在巨大差异（IDDS输注速率为40ul/d左右，蛛网膜下腔输注速率为1 ml/30 s），因此，蛛网膜下腔麻醉时药物分布的研究数据并不适用于慢性鞘内镇痛。脑脊液在蛛网膜下腔并没有大量的流动，只是呈“钟摆式”振荡，并且震荡幅度和速率取决于其所处的脊髓节段，一般颈部幅度大于腰部。Flack等研究发现持续低流量鞘内输注后，药物的扩散仅仅局限于导管尖端的几厘米内，而并非沿着脊髓广泛分布。即使连续鞘内输注吗啡14 d，离导管尖端5～10 cm处，吗啡的鞘内浓度和脊髓浓度明显下降，也就是说其扩散距离仅仅2～3个椎体。由此可见，为了达到更好的镇痛效果，根据患者的疼痛平面放置导管尖端于相应的尤为重要。

　　根据2012年鞘内药物输注镇痛治疗和管理——多学科专家共识，IDDS植入后药物选择首先需要明确其疼痛来源是性或是神经病，对于难以确定原因者或者混合性疼痛，临床医师可根据药物治疗反应再评估再决策，以选择合适的治疗方案。若疼痛原因为性，则一线药物为吗啡、氢吗啡酮、齐考诺肽或芬太尼；若疼痛原因为神经病疼痛，则一线药物为吗啡、齐考诺肽、吗啡+布比卡因。若一线药物疗效欠佳，可以逐渐尝试二线及其他药物。虽然目前美国食品及药物管理局批准的鞘内药物仅仅为吗啡和齐考诺肽，为了验证鞘内氢吗啡酮给药的安全性和有效性，一项美国食品及药物管理局的临床3期试验正在进行中。巴氯芬经美国食品及药物管理局允许可经鞘内给药，但是仅用于痉挛和严重神经痛的后期治疗中。即使在美国，芬太尼、舒芬太尼、布比卡因、可乐定和巴氯芬等药物的应用也很广泛。

　　阿片类药物选择时，除了参考一线药物外，药物的脂溶性会影响其药理学作用。与其他常用药物比较，硫酸吗啡具有更强的亲水性，因此在脑脊液中扩散更广；而芬太尼和舒芬太尼具有亲脂性，镇痛作用更集中于导管尖端附近的区域。罗哌卡因是1996年推出的一种新型长效酰胺类局部麻醉剂，与布比卡因比较，罗哌卡因具有更好的中枢神经系统和心血管安全性，因此也是鞘内治疗慢性疼痛的合适局部。罗哌卡因的特征包括：其左旋体具有高离解和相对较低的脂溶性。罗哌卡因的起效时间、阻滞效果和感觉阻滞持续时间与布比卡因几乎完全相同，但较少引起运动阻滞。并且在大量的动物实验和人类的研究已经其毒性反应比布比卡因低。事实上，与布比卡因比较，其心血管毒性较低可能是它独特的特征。而且目前其说明书明确说明可以鞘内注射。齐考诺肽的缺点是会导致症状，但它没有阿片类药物相关的副作用，而且对于慢性良性疼痛随着时间的推移药物增量很少。国内目前尚缺乏齐考诺肽、巴氯芬、可乐定等针剂。

　　2012年专家共识认为某些药物具有神经毒性，不推荐应用于鞘内应用，包括哌替啶、美沙酮、曲马多、某些局部（如丁卡因）、、甲强龙、氟哌利多、昂丹司琼、肾上腺素能激动剂（如右美托咪定）、所有的N-甲基-D-天冬氨酸受体剂等。但终末期癌痛患者，在充分良好告知的情况下，可应用更大的药物剂量、更大的浓度和合用一些超指南范围的药物，以取得最佳的治疗效果。文献报道，在癌症终末期患者应用IDDS控制疼痛时，右美托咪定是一个不错的辅助药物。

　　药物的输注模式包括持续剂量、持续剂量复合单次按压量和单纯单次按压剂量，这需要根据患者疼痛的范围和性质、使用的药物等综合考虑。有时临床发现植入前测试疗效很好，而应用IDDS持续镇痛后疗效不尽如意。Walker等利用不同的输注模式鞘内注射巴氯芬发现，单次推注试验剂量巴氯芬25～75 g即可有效缓解所有患者的痉挛症状；而持续缓慢输注巴氯芬即使高达1 000 g/d，仍有近40%的患者临床症状得不到改善。对此，Flack和Bernards研究发现鞘内若持续8 h输注（1 000ul/h）的巴氯芬或者布比卡因，其导管尖端附近的后腔脑脊液浓度较高，而上下2 cm范围脑脊液的浓度显著下降；若应用单次按压剂量，每次5 min给予1 000ul的布比卡因或者巴氯芬，每小时1次连续5次，离导管尖端10 cm左右的脑脊液和脊髓的药物浓度较单纯持续输注组均明显升高。Flack等发现吗啡浓度在鞘内的分布随着离导管尖端距离的增加呈现出指数型降低，在离导管尖端5~10 cm处，吗啡浓度下降至原浓度的1/5～1/10。以上结果提示若想获得更广泛的镇痛范围，加用单次按压量和尽可能在相同剂量时采用更高的容量。美敦力公司最近推出的一键式控制爆发痛技术，除了患者可以自控镇痛外，单次按压输注速度快，可以获得更好、更广的镇痛效益。

　　药物鞘内注射后会随着脑脊液的运动向周围扩散，当药物被脊髓吸收或者进入硬膜外腔后，就不再随着脑脊液扩散，所以药物在脑脊液中的作用会随着其在脑脊液中停留时间的增加而延长。在药物的脑脊液清除率不变的前提下，提高药物浓度可以增加药物在脑脊液中的停留时间，从而一定概率上增加药物在脑脊液中的扩散距离；然而增加药物输注浓度的同时，其神经毒性也随之增加，因此并不能一味依靠增加药物浓度来达到有效的镇痛效果。Flack等通过比较鞘内输注二乙烯三胺五乙酸（半衰期5.5 d）和吗啡（半衰期1.5 h）发现离导管尖端越远药物浓度越低，但二乙烯三胺五乙酸浓度降低的速率比吗啡缓慢，这种现象归因于二乙烯三胺五乙酸具有较长的半衰期。由此可见选用半衰期较长的药物可能作用范围更广、疗效更佳，此有待于进一步研究。

　　相同的药物剂量和输注模式，药物在体内的分布仍呈现出高度可变性，这种药物分布的高度可变性可能归因于个体蛛网膜下腔的解剖差异，脑脊液压力、密度、容量，药物输注速率的不同以及导管内径的不同。脑脊液的钟摆式，振荡运动的动力来自于心脏的搏动。脑脊液运动、患者的血流动力学和鞘内药物作用之间的相互关系是一个复杂的系统。文献报道，接受鞘内芬太尼输注的分娩女性，其芬太尼的镇痛持续时间竟然与BP相关，而不是与脑脊液中芬太尼浓度相关。Hsu等联合运用磁共振和电影磁共振成像技术，应用流体动力学模拟方法研究发现患者脑脊液搏动频率和每搏量的变化会影响药物的鞘内分布。HR加倍（从60次/min变为120次/min）会导致鞘内药物峰浓度降低26.4%，脑脊液每搏量的加倍则会使鞘内药物注射后峰浓度减少38.1%。由此可见，患者的个体化因素明显影响着鞘内药物作用。

　　阿片类药物疗效不佳时需考虑疾病进展外，尚需考虑耐受和痛觉过敏。耐受和痛觉过敏是两种不同的药理学现象。阿片类药物耐受是指药物的治疗效果降低，需要增加药物剂量才能保持镇痛效果。在药理学上，耐受是指药物的效能降低，伴随剂量撤应曲线的右移。痛觉过敏则是增加痛觉敏化效应，使痛觉性增加，强化性刺激感受。伴随剂量弓改应曲线的左移，剂量增加情况会更恶化，剂量减少或者停用/换用药物可以改善。对于非癌痛患者，吗啡的用量呈现出一个逐渐上升的趋势，但其上升幅度是相对比较缓和的。47例长期接受鞘内吗啡镇痛患者的回顾性分析发现，使用十年后吗啡使用量到达5.23 mg/d；Duarte等利用统计学方法，预测6年后吗啡剂量为-0.509+[1.296x（第2年剂量）]+[0.061×（疼痛持续时间）]。非癌痛患者中，神经病疼痛较其他类型疼痛药物加量更多更快。

　　与非癌痛比较，癌痛药物剂量增加更多更快。一项回顾性分析报道：48%的患者在使用吗啡鞘内镇痛后3个月，吗啡的用量至少增加到初始剂量的两倍。

　　导管尖端形成肉芽肿时，药物的扩散会受到，镇痛作用会减弱、消失，甚至产生新的部位的、逐渐加重的神经症状和体征。使用最低有效剂量和最低有效浓度的阿片类药物，采用间断给药方式以及使用非阿片类药物作为辅助镇痛药物等方法，都可以减少或防止肉芽肿的形成。此外，有报道称鞘内使用齐考诺肽或芬太尼这两种药物可能有助于减少患者鞘内肉芽肿形成的风险，美国食品及药物管理局的一项报告显示，在接受芬太尼作为单一药物治疗的患者中无一例肉芽肿形成。

　　鞘内泵植入的常见手术并发症包括植入泵移位，泵周血肿、糜烂或感染以及头痛、脊神经根炎、蛛网膜炎、蛛网膜下腔出血、脊髓损伤、脑膜炎等。虽然手术并发症发生率极低，但感染、低颅压、脑脊液等手术相关并发症也影响着IDDS植入疗效。植入IDDS系统长期治疗的患者，需要手术再次处理的并发症年发生率为10.5%，其中35%与泵相关，65%与导管相关，泵的编程错致不精确的流速亦有报道。常见的导管故障包括导管滑脱、分离、移位、渗漏、打折或者纤维化等。

　　IDDS装置包括单纯的导管植入、导管植入加皮下隧道、导管植入加输液港植入、导管植入加程控泵植入。不同的患者选择泵的不同也可能影响IDDS的疗效。输注泵植入、导管放置、加药等指南可能有助于临床医师避免导管或泵相关并发症的发生，具体可“多模式镇痛共识会议——2012：降低鞘内给药发病率和死亡率共识”。报告中还包含了从事鞘内泵植入相关卫生人员实施植入、管理和加药管理的培训。国内很多药物不仅不可及，缺乏吗啡等高浓度针剂也在某种程度上制约着程控泵的疗效。除了以上因素以外，影响IDDS治疗疼痛的因素还包括很多。因此，当IDDS疗效变得越来越差，临床医师首先需要评价导管功能和泵功能，评估药物及其副作用，考虑药物轮换或者复合药物，同时考虑辅用其他一些方法，如理疗、注射、射频消融术、脊髓刺激、口服药物等，考虑疾病进展的可能或者出现新的病因，给予适当的对因治疗。

　　鞘内镇痛的成功取决于很多的因素，包括详细了解疼痛状况，精细挑选患者，临床测试以术前充分平复，与患者及其家属充分沟通以了解其期望值等。越来越多的文献鞘内药物输注系统植入不但可良好镇痛同时可改善患者预后。随着鞘内给药系统使用周期的延长及成本的降低，它将在治疗慢性疼痛综合征中占据越来越重要的地位。

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