他汀类药物治疗牙周炎的研究进展

　　牙周炎是牙龈和牙周组织的慢性炎性反应，是一种性疾病。其主要特征为牙周炎症、软组织附着和牙槽骨的丢失，是导致成年人牙齿的主要原因。牙周炎已被医学界为继癌症、心脑血管疾病之后人类身体健康的第三大杀手，也是口腔健康的"

　　20世纪80年代以来，学者们进行了大量的研究，发现牙周炎及其继发疾病不仅引起口腔局部炎症，而且作为细菌储库可引起宿主免疫反应和炎症反应，进而影响各脏器的功能。Mattila等于1989年首次报道了一项随机对照研究，发现心肌梗死或冠心病患者的牙周健康状况显著差于健康对照组，由此揭开了口腔感染与心血管疾病关系研究的序幕。近十余年来的研究表明，牙周炎与心脑血管疾病的关系密切，牙周炎不仅增加了机体患动脉粥样硬化的可能，还对机体外周的末梢循环、脑血管、脑血流都有一定的负面影响，从而导致心脑血管疾病的发生。

　　Sangwan等研究表明，相对于普通人群，高脂血症患者更易患牙周疾病，在其后续的研究中，评估了他汀类药物对高血脂患者行非手术牙周治疗的效果，结果显示使用他汀类药物有更好的疗效。Fentoğlu等研究了促炎细胞因子水平对牙周疾病和高脂血症之间关系的影响，发现血清促炎细胞因子在二者之间可能有重要作用。随后，Fentoğlu等又对伴高血脂的牙周炎患者在牙周治疗过程中结合使用他汀类药物，评估血清和龈沟液内的促炎细胞因子水平，结果发现牙周治疗与他汀类药物结合应用可以为高脂血症和牙周炎症的治疗提供益处。此外，多项研究结果显示，他汀类药物除了可以改善血脂，还可以减少与牙周炎有关的风险因子，从而降低牙周炎发生的风险，这些研究结果提示他汀类药物在牙周炎的治疗中能发挥辅助作用。

　　他汀类药物是目前临床应用于降低胆固醇、预防心血管疾病的常用药物。近十几年来，研究者们不断发现他汀类药物具有多向性作用，例如抗氧化、抗炎、免疫等。他汀类药物对牙周炎的治疗是一个值得探索的研究方向。

　　为了研究应用他汀类药物是否有利于牙周炎的治疗，研究者们多次在动物体内建立牙周炎模型，通过不同的给药方式验证他汀类药物的有效性。Balli等在雄性大鼠体内建立实验的牙周炎模型，通过组织形态定量和免疫组化的方法进行分析，研究系统性和局部应用阿托伐他汀对牙周组织的作用。结果显示，系统性和局部应用阿托伐他汀对实验性牙周炎均有治疗作用，并且发现局部给药有更好的治疗效果。近年来，口腔正畸患者迅速增加，其中大部分存在不同程度的牙周疾病，导致正畸治疗后错畸形容易复发，因此，许多研究报道了药物控制错畸形复发的方法。Jahanbin等临床试验评估了辛伐他汀对正畸后错畸形复发的影响，结果显示辛伐他汀治疗能降低牙齿矫正后错畸形的复发。Pradeep和Thorat将1.2 mg辛伐他汀嵌入可生物降解的缓释凝胶中，评估辛伐他汀对根面平整术疗效的影响，结果显示根面平整术结合辛伐他汀治疗慢性牙周炎患者疗效更佳。此外，针对吸烟的慢性牙周炎患者，Rao等结合辛伐他汀、Pradeep等结合瑞舒伐他汀、Kumari等结合阿托伐他汀做了类似的研究，也得到相同的结果。他汀类药物已被学者们尝试运用于牙周疾病的临床治疗中，并且获得了较好的疗效，他汀类药物作为治疗牙周炎的新型药物具有良好的前景。

　　在心血管疾病的治疗中，他汀类药物通过限速酶3-羟基-3-甲基-乙酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl-acetyl coenzyme A，HMC-CoA）还原酶的活性，甲羟戊酸途径，降低胆固醇的合成量，进一步使固醇调节元件结合蛋白1的活性增强，最终促进低密度脂蛋白受体的表达，从而达到降低低密度脂蛋白胆固醇的目的。他汀类药物主要通过发挥抗炎作用和促骨生成作用达到治疗牙周疾病的效果。

　　1999年Michailidou和Holen首次发现，他汀类药物具有促进新骨形成、增加骨密度、恢复骨微结构及增加骨强度等作用。此后，多项研究均他汀类药物具有促进骨形成的作用。

　　他汀类药物在胆固醇的代谢通中，可以限速酶HMC-CoA还原酶的活性，其直接后果是了甲羟戊酸综合体及其下游类异戊二烯前体的合成，进一步影响相关的通，促进成骨细胞的分化和骨形成。血管内皮生长因子是成骨细胞合成代谢的重要因素，蛋白异戊二烯化导致的另一结果是通过增加磷脂酰肌醇-3-激酶的表达，增加血管内皮生长因子的表达，从而骨生成。此外，通过蛋白质的异戊二烯化，他汀类药物可以损害成熟破骨细胞的细胞骨架完整性，从而破骨细胞的生成。

　　护骨因子（osteoprotegerin）/NF-κB受体激活蛋白配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）/NF-κB受体激活蛋白（receptor activator of NF-κB，RANK）系统是破骨细胞生成的最终调节系统，其在破骨细胞增殖和分化过程中起重要作用。他汀类药物可能通过影响护骨因子/RANKL/RANK通达到破骨细胞的作用。另一方面，雌激素也可以通过减少RANKL破骨细胞生成。他汀类药物还可能通过改变生长因子β/细胞信号转导3信号通，成骨细胞凋亡，促进骨形成。

　　研究者在动物模型中进行大量实验，在患有骨质疏松和牙周炎的大鼠体内，同时进行辛伐他汀的系统性和局部用药，结果显示辛伐他汀可以促进骨形成，同时可以减少大鼠上颌牙槽骨丢失。研究者们还分别做了他汀类药物的系统性和局部用药的用药实验，结果均显示他汀类药物对大鼠牙槽骨丢失具有预防作用，同时还可以减缓牙周炎症的发展，这些实验同时也发现局部用药与系统性用药相比具有更好的治疗效果。

　　为评估他汀类药物对慢性牙周炎患者牙齿脱落的影响，Cunha-Cruz等进行了一次回顾性队列研究，结果显示他汀类药物与减少慢性牙周炎患者牙齿脱落之间的关系并不明确，可能是因为存在一些难以控制的复杂因素，也可能是因为不同他汀类药物的使用模式不同，从而导致研究结果不确定。随后，Meisel等又基于人群进行了一次为期5年的牙齿缺失的随访研究，结果发现长期服用他汀类药物有助于防止牙齿脱落。此外，Fajardo等对慢性牙周炎患者进行一项可控的双盲研究试验，研究阿托伐他汀对牙槽骨骨质疏松的预防效果。结果表明，阿托伐他汀有助于防止牙槽骨丢失和减少牙齿松动。以上以人群为基础的研究证明，他汀类药物对牙槽骨丢失、牙齿松动及牙齿脱落具有较好的预防作用。

　　他汀类药物可以通过降低白细胞介素（interleukin，IL）1、IL-6的表达下游机制的发生，达到抗牙周炎症的效果。他汀类药物还可以通过降低肿瘤坏死因子α的表达，减少NF-κB刺激的炎症因子的分泌，同时，他汀类药物也可以通过直接下调NF-κB活性影响炎症因子的分泌。

　　de Araújo Júnior等以雄性大鼠为模型，在研究阿托伐他汀对牙周疾病的影响时发现，阿托伐他汀可以减少骨质丢失、炎症反应、氧化应激以及细胞外基质蛋白的表达，同时可以减少RANKL和RANK，增加护骨因子的表达。这可能是其抗炎和抗氧化特性发挥的作用，由此提示他汀类药物可以作为牙周疾病的治疗剂。

　　针对他汀类药物对牙周炎症影响的临床研究结果显示，对牙周炎患者使用加入2%阿托伐他汀的牙膏，能显著减轻牙周炎患者的炎症表现，改善牙周临床指标。Cicek等在一项他汀类药物对龈沟液内IL-1β、IL-10以及髓过氧化物酶水平影响的研究中，也发现他汀类药物可以减轻牙周炎患者的牙周炎症，减缓牙周炎症的进展。此外，还有研究发现不同类型的他汀类药物对改善牙周炎症均有效。Pradeep等将1.2%瑞舒伐他汀和阿托伐他汀嵌入凝胶局部给药系统中，评估并比较二者对慢性牙周炎患者的治疗效果。结果发现，两组患者的血小板指数和牙龈出血指数均显著降低。可见，他汀类药物可以改善牙周临床指标，降低牙周炎症反应。

　　他汀类药物可以通过影响重要的细胞类型影响骨再生，也可以通过发挥抗炎和抗菌特性促进骨愈合,减少牙周炎症。然而，大量研究表明，口服他汀类药物的生物利用度很低。因此，研究者们对与他汀类药物相关的局部给药系统也进行了探究。

　　凝胶局部给药系统应用较广泛，但是通过可注射的水凝胶局部给药达到骨再生的目的，效果却并不显著。因此，研究者对能使药物发挥理想效果的方法进行探索。Tan等研究发现，在切除卵巢的小鼠体内局部注射辛伐他汀，可以显著增加骨形成，增强骨缺损位点植入物的固定。Yan等对大鼠骨缺损模型进行实验，评估了辛伐他汀从温敏性水凝胶中控释出来的作用效果，发现辛伐他汀可以增加新骨的形成。在此基础上，研究者们探究了他汀类药物对牙周炎治疗过程中成骨作用的影响。Kumari等将1.2%的阿托伐他汀以控释凝胶的形式作用于行根面平整术牙齿的骨缺损部位，发现阿托伐他汀可以提高骨缺损的治疗效果。Pradeep等将1.2%辛伐他汀嵌入到可生物降解的控释凝胶中，评估其在治疗2型糖尿病和慢性牙周炎患者中的作用，结果显示与通常的治疗相比，嵌入辛伐他汀后对上述两类患者显示了更好的疗效。以上研究结果均证明，他汀类药物可以增强凝胶给药系统的治疗效果。

　　他汀类药物结合其他骨修复材料可以对治疗牙齿缺损发挥更好的疗效。Huang等在兔子尺骨上建立一个1.2 cm宽的骨损伤模型，分别使用硫酸钙、辛伐他汀结合硫酸钙以及重组人骨形态发生蛋白2（recombine human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2）结合硫酸钙3种形式对治疗进行评估，结果显示辛伐他汀的作用与rhBMP-2相似，因此可以得出结论，辛伐他汀从硫酸钙支架到骨缺损的位点时，能发挥促进骨再生的作用。局部宿主调制疗法是一种新兴的预防中度牙周炎恶化的疗法，考虑到辛伐他汀的骨合成功能和阿仑膦酸钠（alendronate，ALD）的骨吸收特性，Price等将辛伐他汀-ALD-β-环糊精共轭体作为一个新的局部宿主调制策略，评估其局部治疗对牙周炎骨质丢失的预防作用。结果证明，在大鼠牙周炎骨质丢失模型中，此共轭体对骨缺失存在明确的预防和治疗作用。Goes等也针对这两种药物的这两种特性做了相似的实验，同样证明辛伐他汀和ALD结合对牙槽骨缺损的预防和治疗作用。可见，他汀类药物有望替代某些传统骨修复药物，同时作为新型药物与其他骨修复材料结合，对牙齿缺损有更好的治疗潜能。

　　目前，牙周炎的局部给药系统尚无一个比较完整的治疗方法。针对牙周疾病的治疗，学者们试图开发多重药物控释系统的阶梯式疗法。Sundararaj等使用邻苯二甲酸醋酸纤维素酯和普朗尼克F-127多层膜组装的聚合物，实现药物的顺序。该阶梯式疗法中，分别使用甲硝唑、布洛芬、强力霉素和辛伐他汀，用于消除感染、炎症、防止组织以及帮助骨再生，给药系统通过改变膜层数或减慢聚合物层的腐蚀度来调整给药顺序，使各种药物发挥最佳疗效。此外，Kwon等研究了钛、羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和辛伐他汀（simvastatin，Sim）结合使用的给药系统，这种给药系统可以使辛伐他汀持续不断地达28 d以上。在随后的动物模型实验中，当螺钉植入兔近端胫骨和股骨头时，发现Ti/β-环糊精/纳米HA/Sim的螺旋式结构可以增加螺丝和宿主骨之间的骨生成。可见，纳米HA和辛伐他汀的结合使用是口腔科植入物的一个有前景的探究方向。富血小板纤维蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）是一种血小板浓缩液，其具有各种生长因子的缓释作用，这些生长因子对牙周再生具有潜在作用。多孔HA是临床上用于填补牙周骨内缺陷的骨移植材料。在根分叉病变的治疗中，对病变部位实施清除术（open-flap debridement，OFD）后，在手术位点植入包含1.2 ml瑞舒伐他汀（rosuvastatin，RSV）、自体PRF和HA的骨移植混合物，发现其与对照组相比有更好的治疗效果。这些结果提示，RSV、PRF和HA的结合作为一种缓释系统，在根分叉缺陷治疗过程中起重要作用。基于牙周炎的发病机制和各类药物不同的作用机制，多重给药系统为不同药物的梯度提供了一个全新的方法，为提高骨形成和骨整合作用开辟了新思。

　　综上所述，牙周病已成为影响我国健康和口腔健康的重大慢性病，如能尽早发现，提前干预，可以病变的发展。他汀类药物对慢性牙周炎有促进牙槽骨合成和抗炎的作用，局部结合应用他汀类用药治疗牙周炎具有良好的应用前景。以上研究结果提示，对于牙周炎的药物治疗，不仅可以采用单一的他汀类药物治疗，也可以采用多药物、多途径、多环节干预，以达到良好的治疗效果。

　　他汀类药物的主要代谢场所是肝脏，药物的总体安全性好，但也有一系列潜在的不良反应，常见的不良反应包括肝毒性、肌毒性及神经毒性。值得一提的是，在使用他汀类药物治疗后，还可能影响性激素的合成。因此，尽管他汀类药物的多效性作用为牙周炎的新型疗法带来了希望，但在研究过程中也应密切关注其不良反应。

　　鉴于牙周炎与心脑血管疾病的双向关系，一方面可以通过积极预防和治疗牙周疾病有效减少心脑血管疾病的发生风险；另一方面，可以在进行牙周基础治疗的同时积极控制心脑血管疾病，纠正代谢紊乱，以更有效地提高牙周炎的治疗效果。因此，针对合并心血管疾病与牙周炎的患者，他汀类药物或能提供更好的疗效，研究他汀类药物的多效性对我国牙周病的防治具有重要意义。

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