Cell重磅维生素C又双叒叕有新功效：或可治疗白血病

　　8月17日纽约大学朗格医学中心的珀尔马特癌症中心研究者在国际顶尖《细胞》上发表重磅文章，该研究发现维生素C不会导致骨髓干细胞形成白血病，而是其发生分化和凋亡。

　　研究者称， 双加氧酶TET2可以促使造血干细胞分化为成熟的血细胞并最终凋亡，而在白血病患者中却发现某些特定的遗传突变减弱了TET2的酶活性，从而正常细胞向癌细胞。本研究则了维生素C可以在TET2缺失小鼠身上激活TET2的功能。论文通讯作者Benjamin G. Neel兴奋地说道，高剂量的维生素C可能成为一种安全疗法，专门针对由TET2缺失型白血病干细胞导致的白血病，与其他靶向疗法联合应用效益将更大。

　　TET2基因突变是白血病的常见突变之一，10%的急性髓性白血病（AML）患者存在TET2功能受损的基因突变，30%的骨髓增生异常综合症存在TET2基因突变，而在慢性骨髓单核细胞性白血病患者中将近50%。当异常的干细胞在骨髓中不断地并干扰正常血细胞的产生，就会出现白血病引起的贫血，感染及出血症状，且发生例数随着年龄日愈增加。研究者称，除了上述白血病外，最新检测结果提示2.5%的美国肿瘤病人，即每年42500个新发癌症患者，会发展成TET2突变，其中包括一些淋巴瘤和实体瘤。

　　胞嘧啶是组成DNA的其中一种重要核苷酸，该研究正是围绕TET2和胞嘧啶关系开展的。每一种细胞都有一套相同的基因，但是它们却能获得不同的指令去打开它们所需的基因。这些表观遗传调控机制包括DNA甲基化，即将一个甲基修饰到胞嘧啶上来关闭目的基因的。

　　甲基的来回附着和清除均能微调干细胞的基因表达，可使干细胞、成熟、分化形成肌肉细胞、骨骼细胞、神经细胞和其他细胞类型。机体一旦形成，上述事件就发生了，但是骨髓亦可保持干细胞直至成年，以备不时之需。在白血病中，理应促使造血干细胞成熟的信号却使其无限地复制和“更新”，而不是产生正常的血细胞抵抗感染。

　　本研究关注的酶TET2，是Fe2+和α-酮戊二酸依赖的双加氧酶，可以氧化胞嘧啶上的甲基，从而完成DNA去甲基化过程。去甲基化打开了驱动干细胞分化成熟的基因，了细胞凋亡的正常生命周期。Benjamin G. Neel说道，这本是机体的一项安全抗癌机制，而这却在携带TET突变的血液肿瘤患者中了。

　　为了确定正常干细胞中TET2基因突变的效应，研究者们构建了多种基因工程小鼠，可使他们地控制TET2基因的开与关。与前人报道的结果相似，关闭TET2基因会导致异常的干细胞行为。值得注意的是，这些改变可在恢复TET2表达后重新逆转。先前的工作已经报道维生素C可以激活TET家族的活性（TET1、TET2和TET3）。因为TET2突变的血液病中只有其中一个TET2基因拷贝受到影响，所以研究者设想静脉给予高剂量的维生素C或许可以逆转TET2缺失的影响，而这可通过第二个TET2基因拷贝实现。

　　的确如此，他们发现维生素C的使用与恢复TET2基因功能的效果是一样的。高剂量的维生素C通过促进DNA去甲基化来干细胞分化成熟，并了荷瘤小鼠的人白血病肿瘤干细胞的生长。论文第一作者Luisa Cimmino说道，更为有趣的是，我们也发现了维生素C对白血病干细胞产生类似于DNA损伤的效应。因为这样，我们尝试联合维生素C和PARP剂治疗白血病，PARP剂已知能够阻断DNA的损伤修复来细胞死亡，并已被批准用于卵巢癌的治疗。研究结果显示，联合治疗的效果优于单一用药，具有更为强劲的白血病细胞杀伤能力。由于本研究使用的部分白血病细胞系为TET2野生型细胞，正如Cimmino所说，维生素C亦可TET2野生型白血病干细胞死亡，或许是它具有类似DNA损伤的额外作用。

　　论文通讯作者Iannis Aifantis说道，本研究团队一直在特定人群系统性地鉴定白血病的高危遗传变异，这项研究则将靶向异常TET2驱动的DNA去甲基化写进了我们的抗癌新策略的清单。

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