重视血浆扩容剂的量多分散性

　　所有的血浆扩容剂都是一种人造的高量化合物，是由一系列长度不等的链同系物组成的混合物，各同系物的相对质量大小不等，其相对质量是同系物的平均值；这种相对质量的不均一性称为量多分散性（polydispersity）。作为一种量多分散性溶液，溶液中的高相对质量颗粒不断降解，补充中相对质量颗粒；中相对质量颗粒有效地发挥胶体渗透活性，维持血浆胶体渗透压；低相对质量颗粒不断由肾排出，改善肾功能。这是一种理想的状态。目前所用的血浆扩容剂在体内只能起到维持胶体渗透压、使血液稀释而降低血液黏滞性等作用，很少在体内进行分解代谢，也无营养作用或止血、携氧的作用。

　　对血浆扩容剂的要求仍需遵从以下条件：①产生的胶体渗透压需等于正常的白蛋白胶体渗透压；②失血后增加的血浆容量应有50%的量在体内保持4～6 h；③易于消毒，性能稳定，不受保存温度，有效期长，无致热源，无抗原性；④黏滞性低，可静脉注射，维持循环时不增加心脏负荷；⑤对血细胞无影响，不影响血型，不影响凝血功能，不影响机体免疫力；⑥能从体内完全排出，不影响肾功能或不产生永久性损害。就目前使用的产品来看，还没有一种血浆扩容剂能够完全满足上述条件，有的品种还因副作用太多或太大而逐渐退出市场。无论其利弊如何，血浆扩容剂在抢救创伤性失血性休克患者的应用方面，仍然起了重要作用，它争取了抢救时间，节约了血源，了战创伤伤员的生命口。。但经过几十年的临床应用，还是有些严重问题没有被重视，有些作用被不切实际地夸大，因此有的产品受到质疑或被淘汰。

　　右旋糖酐是通过肠膜状明串菌属中的B512菌株的右旋糖酐酶，作用于蔗糖而生物合成的产物，再经酸性水解酶裂解以及乙醇的反复分馏分离，形成相对质量相对较低的终产物∽1。高相对质量右旋糖酐由于反应严重而被淘汰；临床常用的是中相对质量和低相对质量右旋糖酐，其平均相对质量分别为7x104和4×104。右旋糖酐溶液同其他半合成胶体一样，相对质量呈多分散性，即相对质量为4x104的低相对质量右旋糖酐溶液中，90%的相对质量为1×104～8×104，其余的10%相对质量低于1×104或高于8×104。右旋糖酐的肾阈值为5×104—5.5×104。相对质量低于5×104的可经肾小球滤过，低于1.5×104者则同肌酐一样极易被肾清除。因此，输注的右旋糖酐40在24 h内约有70%从尿中排出。相对质量大于8×104的右旋糖酐，超过了肾阈值，会经肠道排泄，或者被单核巨噬系统（网状内皮系统）的细胞所，然后经内源性右旋糖酐酶代谢，或重新进入循环。早期使用的高相对质量或者中相对质量右旋糖酐的不良反应多，和它的量多分散性有密切关系。

　　溶液中所含的高相对质量部分过多，不良反应就多，如过敏反应、损害凝血功能、降低肾功能等。经过生产工艺的改进，缩小了量多分散性，提高了平均相对质量的比例，不良反应则减少许多。目前临床应用最多的还是低相对质量的右旋糖酐40。由于分散相的原因，任何血浆扩容剂的用量都需要严加，目的是防止溶液中的高相对质量部分在体内过多积蓄损害一些重要器官、系统的功能。

　　羟乙基淀粉在血管内停留的时间和扩容强度以相对质量大小、取代级和取代方式来表示。相对质量大小与维持胶体渗透压有关，而取代级和取代方式则与羟乙基淀粉在体内的水解速度、停留时间长短有关。人工胶体溶液的平均相对质量是指占主要部分的胶体的相对质量，不像白蛋白的相对质量只是6.9×104。早年用的羟乙基淀粉相对质量为7×104，胶体渗透压相当于人体白蛋白，后来被不断改进的产品替代。上世纪70年代流行采用羟乙基淀粉（706代血浆）降低血黏度，稀释血液以疏通微循环。在日本，临床曾报道用此方疗6例患者，每周输入6%羟乙基淀粉500 ml，半年左右输入的累积量达到600 g左右，其中5例死于肾功能衰竭，1例因量少幸免于难。

　　推究其原因为极高相对质量的羟乙基淀粉不能经肾排出，堆积在肾内所致；病理检查发现肾小管内有普遍的上皮细胞空泡化。因此胶体溶液的用量常重要的。一般常用剂量的性不大，特别是在抢救创伤性失血性休克时，维持有效的循环血容量刻不容缓，胶体溶液的功效是不可忽视的。但在产品的宣传中盲目夸大可无极限量使用则是极其错误的。

　　目前对各种胶体溶液中的量多分散性问题，降低高于肾阈的高相对质量部分还未解决，所以必须限量。羟乙基淀粉的取代级是指被羟乙基取代的葡萄糖所占总葡萄糖的比例。如无羟乙基基团取代的淀粉很快被血浆中的α淀粉酶水解，而有取代的淀粉则水解较慢。取代比例用0~1数字表示，取代程度接近1的淀粉，特别不容易水解，在体内存留时间更长，危害性也更大。羟乙基基团取代方式也很重要，取代多在葡萄糖环的C2上，其余在C3和C6上。C2/C6比增加可延缓淀粉的降解。

　　如上所述，羟乙基淀粉的特点是支链淀粉极易被水解酶所水解，羟乙基化使其水解减慢。维持血浆胶体参透压的人工胶体相对质量多为6.9×104~7×104。1.4×105的羟乙基淀粉不能形成正常的血浆胶体参透压，必须水解至相对质量达到6.9×104～7×104才有生理作用。水解过快易达到排出的肾阈值（5×104）而排出体外；如缩合葡萄糖的平均相对质量为7×103~1.1x104，扩容升压的效果好，不良反应很少，但排出体外也很快，维持时间仅1～2 h。控制羟乙基淀粉在体内的水解速度，主要依靠取代级和取代方式。究竟羟乙基淀粉在体内维持胶体渗透压的时间多长为恰当，不同的时期有不同的要求。过去主要是依据战创伤伤员从现场转送到一线医院需4-6 h来确定的；现在后送的交通状况改善，这一时间可以缩短。羟乙基淀粉采用何种取代级和取代方式皆应以此为准则。

　　为防止对肾和其他器官、系统的永久性损害，需重视每种胶体溶液中同系物相对质量的多分散性。Wilkes等提到若羟乙基淀粉的平均相对质量为4.5×105，则80%的多聚体相对质量在3×104～2.5×106，其余20%为小于或高于这个范围。小于5×104的颗粒经肾排出，在48 h内所给予的羟乙基淀粉可被清除40%~50%，其余高于5×104的颗粒则滞留在体内或被代谢，或为单核巨噬系统造成危害，主要是肾。临床上要重视一次性输入的总量，或者累积输入的总量。由于不同产品之间平均相对质量有差异，以及相对质量不同的胶体在产品中都是多分散性，小于5×104肾阈的不用过分担心，它们易从肾排出。而令人无奈的是高相对质量部分，在体内停留多久无法预测。希望今后的研究和生产工艺能解决胶体溶液的量多分散性问题，至少也要降低高相对质量部分所含比例。目前只能限量使用，且要随时预防其对肾的损害。

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