原发性胆汁性胆管炎药物治疗的基本观念及进展

　　原发性胆汁性胆管炎（PBC），以前称为原发性胆汁性肝硬化，是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其病理特征主要为肝内小胆管非化脓性进行性性炎症，进而导致胆汁流形成障碍，出现慢性肝内胆汁淤积的临床表现与生化异常，最终发展为肝纤维化、肝硬化及肝功能衰竭。

　　PBC早期可无症状，或仅有瘙痒和（或）血清ALP增高。血清免疫球蛋白IgM升高和抗线粒体抗体（AMA）阳性是本病的特征性免疫学标志。药物治疗是PBC最基本的治疗措施，熊去氧胆酸（UDCA）是目前推荐的一线治疗药物。对大多数早期PBC患者经足量的UDCA治疗能获得生化应答，从而改变疾病的自然病程，疾病进展，最终改善预后。但仍有大约40%的患者不能获得应答而需要联合其他药物治疗。因此，PBC药物治疗仍面临一些问题与挑战。基于最新的临床研究文献，现就目前PBC药物治疗的基本观念与进展进行总结。

　　PBC的处理基于以下思：（1）是否需要治疗？目前认为除了临床前期的患者，一旦确诊PBC就应进行治疗。（2）如何治疗？药物治疗是最基本的措施。PBC临床二期、三期患者应给予足量的UDCA长期治疗，当单用UDCA不能获得完全应答时，应考虑其他药物联合治疗。对于四期患者在UDCA等药物治疗的基础上，应考虑作肝移植前评估，尤其是TBiL进行性升高（超过103μmol/L）的终末期患者；对肝移植后的患者需进行密切随访，预防复发。（3）如何判断药物治疗的有效性？通常根据临床症状和生化应答来评估UDCA治疗效果及对预后不良高危患者进行风险分层，从而指导或调整药物治疗方案。（4）对症处理及防治胆汁淤积相关并发症。

　　以往临床应用UDCA治疗PBC的文献，绝大部分研究UDCA能够显著降低PBC患者血清TBiL、ALP和IgM水平，并获得不同程度的组织学改善（如碎屑样坏死和纤维化）；延缓食管曲张静脉和腹水的形成以及推迟肝移植时间；延缓病程向终末期肝病进展，降低肝移植的必要性或提高无移植患者的率。多项关于UDCA治疗PBC的大规模随机对照试验（RCT）临床资料中，6项最大型的试验均使用13～15mg•kg-1•d-1UDCA治疗，持续时间为2～6年，结果均显示UDCA治疗耐受性良好，获得完全生化应答的患者病程进展得以延缓。早期应用UDCA的生化应答与长期预后明显优于晚期；另有研究中比较了UDCA不同剂量的应答和预后结果，提示13～15mg•kg-1•d-1优于5～7mg•kg-1•d-1和23～25mg•kg-1•d-1。因此，2009年美国肝病学会和欧洲肝病学会诊疗指南推荐UDCA作为PBC治疗的一线药物，一经确诊应立即启动治疗；推荐剂量为13～15mg•kg-1•d-1，分次服用或一次顿服。通常，合并肝、肾疾病时不需调整剂量，若可耐受应长期乃至终身应用。

　　UDCA长期治疗的安全性高、依从性好，不良反应少。文献报道UDCA长期治疗的不良反应包括体质量增加、脱发、腹泻或大便稀溏、以及胃肠胀气，其他罕见不良反应有头痛和过敏等。患者很少因严重的不良反应而停药，因此依从性良好。少数患者应用UDCA后瘙痒加重，可能是由于未从小肠吸收的UDCA在结肠内经细菌为毒性疏水性胆酸如石胆酸，吸收后加重肝损伤。晚期患者应用UDCA可能引起胆红素的突然升高，因此失代偿PBC患者应用UDCA时应加强对病情的监测，可以尝试从小剂量开始。UDCA对妊娠期患者也是安全的，美国食品药品监督管理局对本药的妊娠安全性分级定为Ｂ级，在妊娠各期均可继续用药。但有动物研究发现妊娠早期使用本药可出现胚胎毒性，因此，有主张妊娠早期妇女禁用，妊娠中、晚期妇女慎用。尚不明确本药是否随人类乳汁排泄，哺乳期妇女慎用。

　　近年OCA用于PBC治疗的临床研究最令人期待，OCA于2016年获得美国食品药品监督管理局批准用于PBC的治疗。OCA是一种半合成的内源性鹅去氧胆酸的类似物，可选择性激活法尼醇Ｘ受体（FXR），其活化的能力是内源性鹅去氧胆酸的100倍。

　　前期临床研究显示，OCA可明显降低患者ALP、TBiL、GGT及ALT水平。此外，OCA也降低患者HDL-C、IgM和CRP水平。但瘙痒副作用常见，尤其是高剂量组（50mg/d）的发生率达80%，瘙痒的严重程度以及瘙痒导致的服药依从性差呈剂量依赖性。不过，在后续的标签研究中发现因严重瘙痒而停药的仅占13%（10/78），在最佳有效剂量10mg/d的情况下，瘙痒的发生与安慰剂组无显著差异。在仅有的一项Ⅲ期PBC OCA国际有效性临床研究（POISE）中，患者被随机分到安慰剂对照组、OCA 10mg剂量组与OCA 5～10mg剂量组（6个月后OCA剂量从5mg/d提高到10mg/d）。经过12个月的OCA治疗后，OCA 10mg剂量组与OCA 5～10mg剂量组均达到试验的主要终点，即ALP≤1.67×ULN且较基线水平降低≥15%，血清胆红素也达到正常水平。POISE主要终点达标情况：对照组仅10%，OCA 10mg剂量组47%，OCA 5～10mg剂量组46%（P＜0.01）。对照组ALP较基线平均下降5%，而10mg和5～10mg OCA组分别降低39%和33%。POISE试验结果对PBC的治疗意义重大，期望通过相应生化指标的改变，改善PBC的临床结局。

　　总之，目前的研究结果证明OCA对UDCA不能获得完全应答的患者治疗效果良好，可以明显改善生化指标。这一结果支持在UDCA治疗不能获得完全应答的患者联合应用OCA。但是，OCA在长期治疗效果、能否延缓组织学进展、改变疾病自然进程以及最终改善临床结局等问题方面还有待进一步研究确认。

　　贝特类药物（如苯扎贝特和非诺贝特）是一种用于高脂血症患者的调脂药。研究表明贝特类药物作为核受体过氧化物酶增殖物激活受体α激动剂，通过调节胆汁酸代谢应用于PBC患者。既往多个小样本量的研究提示，对UDCA不完全应答的PBC患者，联合或单独应用贝特类药物可明显改善生化和免疫学指标，联合治疗提高患者的总体应答率。有报道对UDCA单药治疗无应答的PBC患者联合非诺贝特（200mg/d）治疗22.8个月后，89%的患者ALP和IgM水平下降。近期一项Meta分析表明，UDCA联合非诺贝特较UDCA单药治疗能改善患者ALP、GGT、IgM及TG的水平，联合治疗组获得的生化应答率（Toronto标准）明显高于单一应用UDCA组（41% vs 7%，P=0.0001），能够提高代偿期和无移植患者的率，但22%的患者因副作用（以腹痛和肌痛常见）而中止非诺贝特治疗。

　　早前另一项Meta分析则评价了UDCA联合苯扎贝特在治疗未获得生化应答的PBC患者中的价值，认为联合治疗可改善ALP、GGT、ALT、IgM、TG及TC水平，但对皮肤瘙痒和病死率无明显改善，且苯扎贝特组不良反应高于对照组。这一结论与近期报道的一项随机对照研究结果一致，UDCA联合苯扎贝特虽然可以改善血清ALP水平及PBCMayo评分，但与UDCA单药治疗组相比，率无显著差异，甚至病死率有增加趋势。此外，联合用药组肌酐水平明显升高。但该研究样本量小，且局限于合并血脂异常患者，因此其结论还不能令人信服。一项关于苯扎贝特治疗对UDCA不完全应答患者的大型Ⅲ期RCT研究（NCT01654731）正在进行，将明确苯扎贝特在PBC治疗中的价值。

　　由于PBC的发病机制与免疫介导有关，理论上免疫剂应该有效。目前的临床研究提示，免疫剂治疗PBC效果不肯定，不能作为PBC的常规用药，更不主张单独应用。只有在UDCA治疗不能获得完全生化应答时，可尝试联合应用免疫剂。近年，一些具有较高器官靶向性、较低不良反应的新型免疫剂也被试用于PBC的治疗，但尚缺乏大规模的临床研究验证其疗效。主要的免疫剂包括：（1）糖皮质激素。临床应用存在争议，认为早期联合使用糖皮质激素能改善肝功能及免疫状态，但不能延缓PBC病程进展。口服新型糖皮质激素布地萘德联合UDCA治疗PBC报道较多，对早期PBC患者联合治疗在改善肝组织学及肝功能方面优于UDCA加安慰剂。近期完成的一项为期3年的多中RCT研究共纳入77例患者（剔除8例），其中37例接受UDCA（15mg•kg-1•d-1）联合布地萘德（6mg/d）治疗，与单用UDCA（32例）相比，联合治疗能够显著改善肝组织学指标，肝纤维化进展，副作用明显减少。因此联合布地萘德治疗对未达到肝硬化阶段的症状期PBC患者可能有益，但对于早期无症状期PBC患者，长期应用糖皮质激素可能会增加糖尿病和骨质疏松的风险，对于明确肝硬化和门静脉高压的患者，因可能导致门静脉血栓形成等副作用也不考虑联合应用布地萘德。（2）甲氨喋呤。曾有报道低剂量口服甲氨喋呤可改善PBC患者的症状和肝脏组织学，但随后的几项研究提示单用甲氨喋呤仅有轻微作用，对病死率或肝移植率均无显著提高。（3）秋水仙碱。尽管具有免疫调节及抗纤维化作用，但多数研究报道秋水仙碱治疗PBC无效。一项纳入631例患者的Meta分析也表明，秋水仙碱对PBC患者肝脏生化指标、并发症的发生、病死率、肝移植的需求等均无改善。（4）其他。环孢素Ａ、麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、青酶胺等效果也不肯定，临床很少应用。总之，这些免疫剂对PBC疗效甚微或无效，长期应用不良反应明显，不推荐作为PBC的常规用药。

　　肝移植是终末期PBC或继发于PBC的症状的唯一有效治疗方法。肝移植除了提高率外，移植后患者瘙痒和疲劳等症状可迅速缓解，骨质疏松明显减轻，生活质量明显改善，免疫状况和生化指标也得到显著改善。欧洲移植中心报道1998-2001年间400例接受肝移植术的PBC患者1、5和10年的存活率分别为83%、77%和69%；短期内（6个月）死亡的主要原因是多器官功能衰竭和败血症；大约17%的患者术后复发，平均复发时间3年。移植后10年，50%的患者血清AMA阳性，组织学上提示有PBC复发，但在中期极少引起临床症状。PBC移植后需要长期应用免疫剂，密切随访。环孢素Ａ和他克莫司对预防PBC移植后复发有一定疗效，且环孢素Ａ优于他克莫司。近期一项研究报道UDCA对术后患者有益，能降低术后复发的风险。再次出现乏力和瘙痒不能作为复发的依据，复发诊断必须符合3点：（1）PBC肝移植患者；（2）持续AMA阳性；（3）组织学上符合PBC。对于术后复发PBC患者仍可选用UDCA治疗。

　　总之，药物治疗是PBC治疗的前提与基础，UDCA仍为目前推荐的一线治疗药物。对于确诊的PBC患者，主张早期、足量、长期甚至终身UDCA治疗。尽管如此，仍有40%左右的患者对单一UDCA治疗无应答，这一部分患者的预后相对较差，对这部分高危患者目前尚缺乏确切的治疗方案。同时，也缺乏早期识别此类高危患者的可靠预测指标，但处于临床试验阶段的新药如OCA和贝特类药物等有望为此类患者治疗带来曙光。研发与评估针对不同信号通的小靶向多肽可能为未来联合治疗方案提供新的选择。

　　摘自:金倩雯,等.原发性胆汁性胆管炎药物治疗的基本观念及进展.临床肝胆病[J],33(8):1589-1594.

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