一文解惑：颅内出血后如何重启抗凝治疗？

　　自发性颅内出血是接受抗凝治疗的患者中最为致命的并发症。国外有研究显示，在过去25年间，虽然高血压相关颅内出血的发生率有显著下降，但颅内出血的患者总数并没有减少，这可能与慢性病患者使用抗栓药物引起的颅内出血增加有关。

　　虽然口服抗凝药相关的出血并发症是很严重的，不过，抗凝治疗患者的血栓栓塞事件也不能小觑。因此，是否重启抗栓治疗，以及何时重启，需要基于个体风险和获益进行分析。表1列出了血栓栓塞事件和出血并发症的主要因素。

　　目前已有数种评分可以用来预测房颤患者的大出血事件风险。最近的表明，与CHADS2或CHA2DS2-VASc评分相比，HAS-BLED评分表现出了更高的预测准确度，得分≥3分时，表明口服抗凝药的房颤患者发生大出血的风险很高。

　　这些评分的局限性在于，评分主要被设计用于检测大出血的主要结局，而不是颅内出血或复发性颅内出血。不过，无论患者的抗栓药物使用背景如何，HAS-BLED评分＞3分的患者都具有大出血事件的高风险。

　　研究，与华法林相比，口服直接凝血酶剂（达比加群）和直接Xa因子剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）具有较低的颅内出血发生率。对于具有颅内出血病史的高风险患者，这些新型口服抗凝药（NOAC）可能是更为合理的抗凝药物。

　　多项研究发现，与华法林相比，NOAC显著降低了卒中或栓塞事件，同时出血性卒中的相对风险降低了50%。另外，NOAC同样降低了全因死亡率，与华法林相比二者的大出血风险类似，不过胃肠道出血风险似乎有所增加。

　　近期的研究表明，与华法林相关的颅内出血相比，NOAC相关的颅内出血体积更小，发生血肿扩大的可能性小，并且与更好的功能结局相关。这可能是由于NOAC与其他药物相互作用较少，肝脏代谢过程更容易预测，对凝血酶生成的作用更低，并且血脑屏障渗透更少有关。研究认为，对于每年估计卒中发生率为0.9%或更高的患者，NOAC抗凝可能是首选的治疗方法。

　　鉴于目前仍然缺乏高质量的，是否在颅内出血后重启抗凝治疗的决定是颇具挑战的。然而，现有的几项大型回顾性和前瞻性研究表明，口服抗凝药相关的颅内出血患者可能会从恢复抗凝中得到更多获益。

　　基于多项回顾性研究，发生抗栓相关颅内出血后，暂时停止抗凝治疗约2周可能是安全的。一项大型回顾性研究发现，在停用华法林后30天内发生缺血性卒中的可能性，在假体机械性心脏瓣膜患者中为2.9%，非瓣膜性房颤患者为2.6%，有复发性TIA或卒中病史的患者为4.8%。

　　即使是在机械瓣膜患者中，多项关于口服抗凝药相关颅内出血幸存者的研究，暂时停止抗凝治疗7至14天是安全的，患者在此期间发生血栓栓塞事件的概率很低。另外还有小型的研究，在停止抗凝中位时间8天、最长时间3个月的患者队列中，停止抗凝与患者的任何TIA、缺血性卒中、瓣膜血栓形成或性栓塞均无关。

　　复发性出血可能作为颅内出血后的早期并发症，而复发性血栓栓塞事件则常以延迟的方式发生。一项荟萃分析纳入了492例口服抗凝药相关颅内出血的幸存者，共有7.7%的患者出现了出血并发症，6.1%的患者出现血栓栓塞并发症，其中出血事件常发生在72小时以内，而栓塞并发症则多发生在10天或更久之后。

　　在血栓栓塞事件高风险的患者（例如机械瓣膜患者）中，在7至14天内恢复抗凝可能是合理的。关于机械瓣膜患者的数项研究的综合分析发现，治疗剂量的肝素在颅内出血后3天就可以安全启用，并且可以在7天内切换到口服抗凝药，不涉及大出血问题。另外，一项小型的研究，144例口服抗凝药相关颅内出血患者中，有12例在第1周内开始静脉注射肝素或华法林，且无复发性出血事件。

　　而对于非瓣膜病性房颤患者或其他混合适应证的抗凝治疗患者，多项研究在出血事件发生后30天开始口服抗凝治疗。丹麦包含了1752例患者的回顾性分析显示，与无治疗相比，颅内出血患者在中位数为34天时重启口服抗凝治疗，发生缺血性卒中/栓塞和全因死亡率的调整比为0.55；其他研究也表明在11至30天重启抗凝治疗带来的获益。

　　另外，2015年美国心脏病协会/美国卒中协会的自发性颅内出血管理指南还，对于没有机械瓣膜的患者，发生颅内出血后应至少4周避免使用口服抗凝药。

　　不过，也有一些研究结果倾向于更为谨慎的治疗方法。一项回顾性研究纳入了234例口服抗凝药相关颅内出血的幸存者，其中59名患者在中位数为5.6周时恢复了华法林，恢复华法林患者复发性颅内出血风险比为5.6，而缺血性脑卒中的风险比仅为0.11。如果口服抗凝药在颅内出血后10至30周重启，复发性颅内出血或缺血性卒中的风险将达到最低点，这表明在长达6个月后重启抗凝治疗可能是理想的。

　　颅内出血后是否以及何时恢复抗凝的决策具有挑战性，需要评估患者的相关的风险和获益。缺血性和出血性并发症的临床资料、影像学和因素可能有助于做出决策，患者的基线功能状态、预期寿命、治疗依从性和家庭支持也影响决策分析。

　　尽管需要随机临床试验证明其安全性和有效性，不过目前已有的数据表明，对于特定的口服抗凝药相关颅内出血患者，颅内出血4周内可以安全地重新开始抗凝。新型口服抗凝药可能是华法林的一类颇具吸引力的替代药物。为了给患者带来更多的获益，应当针对重启抗凝的风险和获益与患者及其家属进行充分讨论，以做出更适合患者的决策。

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