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重视脊柱结核化学药物治疗的重要性

时间:2018-06-25  来源:本站  作者:

  结核病是我国重大传染病之一,严重危害人民群众的健康。据世界卫生组织统计目前我国在全球22个结核病流行严重的国家中发病率最高,年发病人数超过110万,占全球发病的12%,骨与关节结核是比较常见的肺外结核,约占4%,且近年来发病率逐年增高,其中尤以脊柱结核所占的比例最高达50%,而在脊柱结核中,又以椎体结核占绝大多数,约为99%。

  目前脊柱结核耐药情况严重,多数患者病情进展迅速,而脊柱结核大,复发率高、术后长期疼痛、易等问题仍然突出。规范的脊柱结核化疗是脊柱结核治愈的关键,必须贯穿整个治疗过程。纵观目前国内外展开的研究与发表的文章多关注脊柱结核的手术治疗方案,如手术入选择,病灶清除范围,复治脊柱结核手术的指证与特点等等。虽然也有研究报道提示脊柱结核用药方式正在悄然发生改变,但是这些声音几乎被淹没在讨论结核手术治疗方式的大潮中。“轻化疗,重手术”这个多年前学界已经警示过的现象不仅没有纠正,反而有愈演愈烈的趋势。

  除此之外,在综合医院中结核化疗方案难以统一规范,导致耐药结核,复治结核呈现高发态势,更加恶化了我国脊柱结核防治的现状。《中国骨伤》曾多次组稿,讨论脊柱结核治疗的重点,难点与发展趋势,极大地加深了笔者对脊柱结核的认知。此次以“脊柱结核”为题再次组稿,收录文章评价最新手术治疗方案。本人借刊内一角,重新审视脊柱结核化学药物治疗的重要性。重视脊柱结核的化疗,改进手术,提高脊柱结核的治疗效果

  应充分认识到结核病是一种性疾病,抗结核药物治疗是脊柱结核治疗的根本治疗方法,应该贯穿整个治疗过程。目前中国骨与关节结核学界广泛认可的标准化疗方案包括异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)或链霉素(SM)等一线化疗药物。标准治疗方案为首先联合用药强化治疗3个月,随后异烟肼、利福平、吡嗪酰胺继续巩固治疗9~15个月,总疗程12~18个月。脊柱结核与肺结核的药物治疗一样,应遵循“早期、规律、全程、联合、适量”的原则,要求结核患者完全按照医嘱定期服药,辅以营养支持与卧床休息。由于结核化疗疗程长,患者依顺性差,督导不严密等因素导致用药不规范,使部分患者在经历了好转、恶化反复交替,长期不愈的诊疗过程后最终成为耐药或耐多药结核病。

  脊柱结核耐药分为:单耐药结核(monoresistanceTB)、多耐药结核(PolyresistanceTB)、耐多药结核(MDRTB)以及广泛耐药结核(XDRTB),是目前结核病治疗领域的难点。WHO估计全球有5000万人受到耐药结核杆菌的感染,而2/3以上的结核病有发生耐多药的。我国是结核病高负担国家之一,结核病耐药情况十分突出。有数据显示全球新发以及复治病例的耐药率分别为3.5%和20.5%,我国则达到5.7%和26%,是结核病耐药病情高发国家。不少学者将耐药脊柱结核发生的原因归结为病灶清除不彻底或手术干预时机过晚,由此衍生出不少短程,超短程用药方案以提早手术干预时机。殊不知,不合理联合用药方案,非针对性用药,不规范用药才是导致结核耐药菌出现的根本原因。

  控制耐药结核病的关键在于正确、合理的使用的抗结核药物。WHO报告推荐要以药敏试验为指导推广个体化化疗方案。目前临床上常用的药敏试验为基于分枝杆菌液体培养系统以及改良的罗氏绝对浓度法,结果可靠,为诊断耐药结核的金标准。但是该方法耗时1~2个月,较长的操作时间极易导致诊断延误;且阳性率低,为10%~20%;并需在专业实验室开展,大大了基层及综合医院及时发现耐多药脊柱结核的能力。检测期间只能以医生经验判断或以经典组合用药方案等给药,使患者无法得到有效化疗,容易进一步导致获得性耐药,甚至结核复发。因此开发能够快速、准确、安全的检测脊柱结核耐药性的药敏诊断技术,也是目前结核病防治研究的热点,并指导开发出多种结核耐药检测仪器,如:基因芯片、GenotypeMDRTbplus、INNOLiPARif.TB以及目前在国内广泛应用的XpertMTB/RIF。

  XpertMTB/RIF是基于GeneXpert平台以及realPCR技术的结核分枝杆菌以及利福平耐药性检测系统。将临床标本置于标本盒中,系统可以自动完成检测,最快在2h内读出结果。其在痰标本中检测结核分枝杆菌剂利福平耐药性的度、性高,是WHO推荐的结核分枝杆菌药敏检测方法。已有多项研究将XpertMTB/RIF用于肺外结核临床标本中检测结核分枝杆菌与利福平耐药性,结果提示同样有满意的度和性。虽然脊柱结核临床标本存在取材困难,标本异质性大,含菌量少,前期处理难等特点,但是李力韬等报道XpertMTB/RIF在脊柱标本中的检测度和性分别为93.33%与94.12%。即使在分枝杆菌培养阴性的标本中,经病理学检测验证XpertMTB/RIF仍能检出其中34.21%的病例,提示该技术有一定的鉴别诊断价值。此次组稿中,金阳辉等将XpertMTB/RIF扩展应用到骨关节结核的药敏试验中,报道其性和性分别为80%与90.70%,更加拓宽了该技术的使用范围,也让笔者欣喜的看到临床上仍然关注药敏试验对结核化疗的指导作用。

  截瘫是脊柱结核最严重的并发症之一,占脊柱结核病例的10%~46%,是目前权衡结核化疗与手术时机争议的热点。脊柱结核病史平均较长,如若出现截瘫并伴有相关并发症,则会严重影响患者的生活质量,率较高,甚至危及患者生命。由于截瘫的恢复机会稍瞬即失,有观点认为在有效结核药物控制下早期手术治疗是截瘫恢复的关键。但一味追求脊髓神经功能的过早恢复,造成结核复发或播散更得不偿失。如何权衡采用化疗有效控制结核与行脊髓神经减压术恢复功能之间的关系是脊柱结核治疗中迫在眉睫的问题。

  脊柱结核可导致早发性与迟发性截瘫,Hodgson将其分为两型:A型,骨病活动型,主要致压物为脓肿或肉芽组织;包括A1髓外型和A2硬膜穿透型2个亚型。B型,骨病治愈型,为继发的严重后凸畸形脊髓,包括B1骨嵴横断性型和B2肉芽组织致包绕型2个亚型。一般情况下,脊柱结核伴截瘫病例中以骨病活动型多见,并以髓外型为主。在结核骨病活动的早期,局部脓肿、肉芽组织、椎间盘、干酪样物等软性组织神经,或者形成栓子堵塞脊髓血管从而缓慢出现神经症状;如果病情进展前方椎体出现手风琴折叠样塌陷,则会进一步加重截瘫症状。

  有学者放宽手术适应证,按急诊对待脊柱结核伴截瘫的病例,完全清除致压物,并充分矫正后凸畸形,解除脊髓受挤压状态才能恢复脊髓功能。但是SaiKiran等在对48例脊柱结核伴截瘫病例的回顾性研究中发现,截瘫的恢复情况不为截瘫症状的持续时间所影响,即使部分病例截瘫的持续时间>4个月,亦能取得明显的神经功能改善。秦世炳等经过研究认为术前未化疗或不合理联合用药方案才是脊柱结核伴截瘫手术失败的重要原因。Moon认为对于脊柱结核早期活动性病变,截瘫多由脓肿所致,单纯有效的抗结核药物治疗效果等同于减压手术。因此脊柱结核伴截瘫不能简单等同于急诊手术,抗结核药物在软性组织中容易弥散,能有效控制局部病灶病情。因此应根据患者的个体情况,仔细权衡抗结核治疗与手术治疗的关———对于多数病例选择切实有效的抗结核治疗仍然是首选方案。而继发严重脊柱畸形导致的B型截瘫则多发生于结核治愈多年之后,此时需要积极的手术干预来纠正畸形,改善症状。

  脊柱结核复治指的是手术治疗失败或临床治愈后复发需要再次手术治疗,通常是指不正规化疗超过3个月,或即使接受正规化疗>6个月,但脊柱持续进展,出现脊柱截瘫或合并窦道。复治的脊柱结核通常有巨大脓肿,大量死骨或椎间盘,此时单纯的抗结核化疗效果不理想,容易出现耐药结核。因此充分的首次术前准备和抗结核化疗是脊柱结核手术的重要保障,能有效减少复治概率。抗结核治疗是治愈脊柱结核的关键,贯穿整个治疗过程。早期规律的抗结核治疗,观察药物治疗起效、有效时间以及结核获得控制的时间对于手术成败有着重要意义。一般来讲,体温下降;疼痛缓解,红细胞沉降率及C-反应蛋白趋于正常提示活动结核得到控制,病情稳定。有学者据此提出“结核稳定状态”,征象包括:情况良好,体温正常,食欲良好;局部症状消失,无疼痛,窦道闭合;影像学表现脓肿消失,无死骨,病灶边缘轮廓清晰;每次间隔3个月以上,连续3次红细胞沉降率检查结果都在正常范围之内。在结核病情稳定期行手术有利于降低手术风险,减少结核复治率。

  脊柱结核以椎体、椎旁脓肿、晚期后凸畸形、脊髓受压为特征,传统意义上脊柱结核手术治疗原则为彻底清除病灶、局部支撑植骨融合,辅助矫形内固定,改善神经功能。手术方式包括前、、前联合等。一直以来,手术策略和方式的选择存在一定争议,如前对椎体的病变部位显露清晰,但是入复杂,并发症多;而操作相对简单,术后稳定性好,但对后方结构性大。在探讨手术策略与方式的过程中,脊柱结核手术的也在悄然发生改变。《中国骨伤》此次刊登的2篇文章讨论术式,研究设计与实施比较规范,做了一些有意义的工作,但是部分手术策略、却有待商榷。

  国外学者认为彻底的清创既不能促进结核病灶愈合,也不能降低远期脊柱后凸畸形发生率。单纯后方固定即能为病变脊柱提供足够的稳定性,使抗结核药物充分到达结核病灶,并有降低后凸畸形的发生率或减少后凸角度,最终获得骨性愈合,所以无需前方或后方植骨。国内不少研究也证明单纯固定治疗脊柱结核是可行的,因为抗结核药物才是关键。内固定起到了稳定脊柱、缓解疼痛、促进病灶修复的作用,且内固定不会导致结核病灶的扩散与加重。即使部分患者术后神经症状加重,可以再次行前病灶清除减压术,从而避免Ⅰ期前手术带来创伤较大的弊端。

  脊柱结核的手术指征已经从传统的6个缩减到目前广泛接受的3个:(1)脊髓受压伴神经功能障碍;(2)脊柱稳定性;(3)严重后凸畸形。由此可见广泛、彻底的病灶清除已不再是脊柱结核手术治疗的绝对要求,手术的目的是针对因病灶所造成的“并发症”。尤其对于老年患者,广泛、彻底的病灶清除会严重脊柱稳定性,难以重建或维持;而对于青少年,则有可能使其完全脊柱前方的生长能力,导致令人惋惜的后果。手术治疗是脊柱结核的阶段性辅助手段,主要提供局部稳定,创造条件;而化疗药物才是治愈脊柱结核的关键。手术治疗方案应根据患者病灶部位、特点以及术者的技术熟练程度等条件选择,不应千篇一律,首先选择手术时间短、创伤小的术式,尽量避免创伤较大的前、联合入手术。

  总之,脊柱结核仍然是我国医学界面临的严峻问题,病情复杂,治疗周期长,治愈率低,功能损伤严重,对患者生活影响大。对脊柱结核的诊断治疗应时刻保持的头脑,切忌追求“完美的手术”而忽略了更重要的化疗。在药敏结果指导下的“精准化疗”才是治疗脊柱结核的根本基础。

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