磺脲类药物的原发性失效与继发性失效

　　磺脲类药物（sulphonylurea, SU）是口服降糖药中种类最丰富的一员，随着新一代药物的研发，其不良反应、降糖效果、药代动力学均在不断改进。早期的磺脲类药物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为代表，由于甲苯磺丁脲增加T2DM患者心血管事件的发生风险，氯磺丙脲作用时间过长易导致低血糖等原因，临床上已基本淘汰。新一代磺脲类药物具有降糖作用强、不良反应少等优势，包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲等。

　　尽管近年来新型降糖药的发展日新月异，但SU类药物由于其强效快速的降糖作用，风险可控，价格便宜等原因仍受到国际及指南的推荐，在生活方式干预和二甲双胍治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，SU类药物仍为有充分循证支持的主要药物之一，仍占据重要的治疗地位。

　　应用SU类降糖药时，部分患者出现降糖效果不佳，按此现象的发生早晚可分为原发性失效和继发性失效两类。

　　指糖尿病患者严格饮食和运动治疗的同时，首次应用足量SU类药物1个月（有人提出为3个月）以上无效，空腹血糖>11.1mmol/L者。这种情况占新诊断的2型糖尿病患者的5%~20%不等。

　　主要原因可能是适应症选择不当，多见于确诊时病情已处于晚期、胰岛功能严重衰竭的糖尿病患者，或错将1型糖尿病诊为2型糖尿病。促进胰岛β细胞胰岛素是SU类降糖药急性降糖作用的主要机制。有功能的胰腺是这一作用的前提条件，因此胰腺切除的糖尿病个体、1型糖尿病患者及胰源性糖尿病患者，SU类降糖药均不能起效。确定为原发性失效后应分析原因，改用其它药物。

　　指饮食和运动治疗的前提下，服用SU类药物开始有明显效果，但经过一段时间后效果渐减，虽已用至最大剂量（格列本脲20mg/日，格列吡嗪40mg/日，格列齐特320mg/日）并维持3个月以上血糖控制仍不佳（空腹血糖>10.0mmol/L，HbA1c>8.0%）。继发性失效的发生率为每年5~10%。

　　广为接受的继发性失效的机制是随着2型糖尿病病情的进展，患者出现进行性β细胞功能衰退。但目前尚无直接表明磺脲类药物治疗与β细胞功能衰退有关。持续20年的UKPDS研究结果表明，磺脲类药物并未加速β细胞功能衰竭。ADOPT研究终点时，格列本脲组β细胞胰岛素分泌功能和罗格列酮组相似。继发性失效不是磺脲类药物所独有的，目前没有任何药物能终止或逆转2型糖尿病β细胞功能的衰退，随着自然病程的进展，其它类降糖药的效果也会逐渐减退，而需要加用其它降糖药或需要胰岛素治疗。

　　另外，1/4继发性失效的患者能检出胰岛β细胞抗体，因此可能一部分实属隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）。

　　排除以上原因后，可考虑改用其它类型降糖药，或不停用SU类降糖药而与其它降糖药联合，如联用二甲双胍，α糖苷酶剂，噻唑烷二酮类药物等。也可以考虑加用胰岛素补充治疗，如加用NPH、甘精胰岛素等基础胰岛素。目前国内外倾向于及早加用胰岛素联合治疗。因SU类药物治疗失效后，长期高血糖状态对胰岛β细胞有“毒性”作用，适当补充外源性胰岛素可以迅速控制高血糖，对于残留β细胞功能有积极作用。

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