新生儿高胆红素血症对机体的损伤

　　胆红素是含铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物之一，在血液中与清蛋白结合运输至肝脏，由肝细胞为结合胆红素后分泌入胆小管，随胆汁排入肠道。因此新生儿生后血胆红素含量处于不断变化中，在多种病理因素的作用下，新生儿体内游离胆红素水平可大幅升高，引起新生儿高胆红素血症。这些异常增高的游离胆红素在体内累积，可作为代谢毒物导致新生儿机体的多器官损伤。大量研究显示，高胆红素血症可对新生儿的脑功能、肾功能、听力及心功能均伤。

　　胆红素脑病是新生儿高胆红素血症的最严重并发症，严重者可致患儿死亡，因此远超生理剂量的胆红素对新生儿脑神经的影响受到了研究人员的广泛关注。Ip等在收集整理了近30年的大量病例资料后，发现新生儿高胆红素血症确实可以导致严重的脑病，且胆红素水平与靶器官损伤程度呈正比，其病死率至少为10%，且70%的患儿将长期不愈。

　　脑内的稳定依赖于血脑屏障。血脑屏障主要成分为脑微血管内皮细胞（BMEC），可调控血脑屏障对血液中各种成分的通透性。生理状态下，血中与清蛋白结合的胆红素不能通过血脑屏障，也不会出现脑神经损伤。Cardoso等在BMEC细胞的培养基中加入胆红素，观察到BMEC细胞线粒体肿胀，出现凋亡小体并逐渐固缩凋亡，其机制可能为胆红素使BMEC细胞发生亚硝基化应激反应。BMEC的凋亡改变了血脑屏障的通透性，成为高胆红素血症所致脑损伤的始动环节。胆红素进入脑组织后，神经细胞坏死、凋亡。Hansrnd等用不同剂量的胆红素建立了大鼠的高胆红素血症脑病模型，发现血中胆红素的含量与大脑皮层及海马等区域的神经细胞损伤程度正相关。进一步观察发现，损伤的神经细胞出现了肿胀、胞核固缩溶解等细胞凋亡现象。其机制可能与细胞因子IL-6相关，IL-6在中枢系统中作为炎症介质具有一定的潜在致病作用，可能导致少突胶质细胞和髓鞘的变性、坏死及凋亡。胆红素脑病的发病机制看似明确，但胆红素启动细胞凋亡的相关理论并不完善，仍需大量研究。

　　除了高胆红素血症引发脑神经损伤的细胞机制，脑损伤程度的影响因素也是临床工作者十分关心的。湖南省儿童医院统计了2235例不同日龄新生儿患者高胆红素血症后脑损伤的发生率，在88例发生胆红素脑损伤的患儿中，出生一天即发生黄疸的患儿脑损伤发生率最高，并且较早入院进行医疗干预的患儿发生胆红素脑病的机率较小。对于已经患有高胆红素脑病的患儿，早期干预对预后具有重要的积极意义。但值得注意的是，高胆红素血症脑病患儿经外周动静脉全自动换血术治疗后可能对内造成影响，出现脑电背景活动，甚至生命。但通过血生化检查、影像学检查、 脑电监测等辅助检查手段的联合应用，能早期发现高胆红素血症脑病，从而为患儿赢得宝贵的治疗时间。因此，为了降低新生儿高胆红素血症脑病的发病风险，应该对出现黄疸的新生儿尽早进行相关检查及积极适当的治疗，出现黄疸时日龄较小者，更应引起高度重视。

　　进入血脑屏障的胆红素除引起脑功能异常外，还可引起新生儿听力的损伤。其发生机制与脑神经损伤类似，故研究者认为高胆红素血症造成听觉损伤属于脑损伤的特殊情况，但因其临床表现与高胆红素血症所致脑损伤不同且可能造成失聪，常常单独研究。脑干听觉通对胆红素的的毒性非常，若大量胆红素进入脑脊液，则可能对新生儿的听力造成不可逆损害。Beswick等在探索可能导致新生儿听力损伤的原因时发现，高胆红素血症与新生儿听力受损有关，血中胆红素浓度越高，听力受损的可能性越大且损伤程度越重。出现溶血的高胆红素血症患儿更易发生听力损伤，但其听力损伤可逐渐恢复。但Vandborg等得出了不同结论。他对167例高胆红素血症患儿及163名健康患儿进行追踪调查，在7.7岁时检测听力。结果显示高胆红素血症患儿的听力与健康儿童的听力水平没有统计学差异，即高胆红素血症对儿童听力没有影响。Wang等对99例足月高胆红素血症新生儿随访至3岁，得出了与Vandbor相同的结论。对于不同研究者得出的看似截然相反的结论，我们以为，新生儿高胆红素血症所致听力损伤可能是一种自限性的继发病症。血胆红素水平异常增高时，患儿的听力受到影响，当高胆红素血症治愈后听力可逐渐恢复。3岁前听力已经恢复正常，但听力恢复所需时间及是否所有高胆红素血症导致的听力损伤都可逐渐恢复仍需进一步调查。

　　严重的听力损伤可对患儿的语言、认知发育造成影响。若在儿童语言学习的最佳时期出现听力损伤，患儿说话的可能被永久。因此，对于已经出现严重听力损伤的患儿，应积极采取治疗措施，以便不影响患儿语言、认知和心理的发育。Fulcher等对45例1岁内发现听力损伤和49例1岁后 (５岁前) 发现听力损伤患儿的临床研究显示，较早发现儿童的听力损伤并进行口头干预、 使用助听器、 植入人工耳蜗等方法，可以使患儿语言语音发育及心理发育接近同龄儿童甚至达到正常。以上表明，新生儿高胆红素血症是造成听力损伤的高风险因素，对于高胆红素血症患儿，应重点进行听力筛查，以尽早发现听力损伤。对于已经出现听力损伤的患儿，因尽早治疗，以避免其出现语言障碍或社交障碍。

　　肾脏的血流十分丰富，血液成分的改变常常累及肾脏。何必子等通过测定90例足月高胆红素血症新生儿的血胆红素、β2微球蛋白、胱抑素C、 尿素氮和肌酐，发现中度和中度高胆红素血症患儿的血β2微球蛋白和胱抑素C较轻度患儿高，但血尿素氮和血肌酐并无明显差异。提示新生儿高胆红素血症与肾损伤相关,且血β2微球蛋白和胱抑素C可作为较的检测指标，而血肌酐和尿素氮性较差。Theocharis等分析了造成新生儿肾损害的多种相关因素后，发现胆红素升高是新生儿肾损害的因素之一，进一步了新生儿高胆红素血症与肾损伤之间的相关性。

　　关于高胆红素血症导致肾损伤的发病机制，仍然存在争议。目前主要有两种学说。一种由Betjes等提出：血中未结合胆红素为脂溶性，可透过细胞膜进入细胞而影响细胞代谢并影响肾功能。另一种由中国学者提出：胆红素结晶沉积导致肾血流量减少引起肾损伤。除了以上两种说法，还有研究提示，高胆红素血症所致肾损伤的机制可能与8-异-前列腺素F₂α相关。8-异-前列腺素F₂α是机体的一种脂质过氧化产物，是判断体内活性基氧化强度的理想指标。通过测定126例新生儿血胆红素与8-异-前列腺素F₂α水平，发现高胆红素可能通过脂质过氧化作用使肾脏受损，且可以通过测定血8-异-前列腺素F₂α反映各器官损伤情况。

　　在治疗方面，有学者对150例新生儿高胆红素血症早期给予维生素E和蓝光照射及药物治疗,使胆红素水平下降的同时,也使肾功能各项检测指标有一定程度的恢复。因此，早期治疗高胆红素有助于减轻胆红素带来的肾损伤。

　　Ip等在试验中还观察了足月新生儿的磷酸肌酸激酶同工酶 (CK-MB) 及磷酸肌酸激酶 (CK)，发现高胆红素时CK-MB和CK均增高，提示高未结合胆红素可致心功能损伤。黄健瑜等研究认为，和肾脏损伤相同，高胆红素造成的心肌损伤可能也与8-异-前列腺素F₂α相关，由脂质过氧化作用而导致。如对高胆红素进行积极干预，CK-MB和CK均可显著降低，这进一步说明高胆红素与心肌损伤有一定关系。

　　综上所述，新生儿高胆红素所造成的各器官损伤已有一定的理论与数据支持。其中胆红素脑病是新生儿高胆红素血症最严重的并发症。胆红素作为神经毒素BMEC及神经细胞凋亡的机制值得深入研究，胆红素突破血脑屏障也可以作为胆红素脑病的重要预防靶点。高胆红素所致听力损伤也引起了研究人员的重视，已经出现严重高胆红素血症的患儿应注意监测其听力水平，以免影响其语言及智力发育。除本文提及的受累器官，随着研究的深入，人们会发现更多胆红素毒性作用的靶器官。对于患儿，最重要的是准确诊断并及早干预，以避免出现各种继发疾病，减少对患儿造成不可逆的损伤。

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