食管狭窄并趾皮肤损伤看协和专家如何诊治

　　食管狭窄常以吞咽困难起病，病因多样。较为常见的如GERD，为长期胃酸反流所致的并发症。除GERD外，还有许多其他病因，例如系统性硬化病、佐林格-埃利森综合征、感染性食管炎、食管癌、腐蚀性食管炎、放射线等，均可能导致食管狭窄。大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）为少见的遗传性疾病，多数在婴幼儿时期发病，其引起的食管狭窄并发症更少见，难以引起消化科临床医师的重视。现回顾分析协和医院1例以食管狭窄为主要表现的EB患者的病例资料，并探讨其诊断和治疗情况。

　　患者女，48岁，因吞咽困难进行性加重20年入院。患者20年前无诱因出现吞咽困难，表现为固态食物时间延长，每次时间约40min，可正常进流食。此后，吞咽困难呈进行性加重，5年前行胃镜检查，因食管上段狭窄，镜头未能通过，未见明确占位，未行进一步诊治。1年前，患者开始逐渐不能固态食物，改半流质饮食，因吞咽困难每次时间需2～3h，半年前开始改以流质饮食为主。2014年5月底，患者在当地医院行上消化道造影，提示食管咽部交界处狭窄。喉部CT平扫示食管上段管壁增厚。在麻醉下行食管镜探查术，术中见食管黏膜瘢痕增生，管径狭窄，质地硬，未能行食管扩张术，患者出院。8月18日，为求进一步诊治入住协和医院。患者自发病以来，牙齿逐渐呈片状脱落，伴大量脱发，粪便较正偏细，尿液如常，体质量无减轻。

　　个人史：父母非近亲结婚，足月产，出生时皮肤菲薄、干燥，纹理、褶皱较多，伴有除头部以外的皮肤广泛性水疱，水疱反复破溃、愈合，以摩擦部位为著，皮肤损伤范围逐渐缩小，现搔抓皮肤后可反复出现水疱，最大径约5cm，破溃后可见清亮液体，1～2周可自行愈合，未曾有伤口流脓血、疼痛、发热等症状出现。出生时双足趾甲缺如，右足第一、二趾并趾，右足胫侧拇指至胫前底端皮肤与胫前区粘连，生长过程中逐渐分离，目前右足背与胫前区完全分离，可正常背伸及跖屈，遗留足底和足背胫侧呈光滑羊皮纸样瘢痕皮肤。双手部仅左侧示指、右侧拇指、右侧示指指甲存在，余各指甲均缺如。无明显生长发育迟缓和智力异常表现。

　　婚育史：有1子1女，均体格健康。家族史：有2兄1姐，均体格健康，无生长发育畸形，家族无类似病史。

　　1.临床检査：血常规、肝功能、肾功能、尿常规均正常，粪便常规阴性，粪便隐血试验2次阳性，1次阴性。肿瘤标志物CA72-4为14.1kU/L，余均正常。凝血、感染4项（HBsAg、梅素螺旋体抗体、HCV抗体、HIV抗原/抗体）、ESR、抗中性粒细胞胞质抗体均为阴性，抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体、结核感染T细胞酶联免疫斑点技术、补体+免疫球蛋白、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳均未见异常。2014年6月24日的颈部软组织常规和增强MRI检查示食管上段管壁略增厚（图1）。

　　图2 体格检查中的阳性表现. A 张口伸舌部分受限，牙釉质不光整，色素沉着；B 双手指尖萎缩畸形，除左侧示指、右侧拇指和右侧示指指甲存在，余各指甲缺如；C头发稀疏；D 双足趾尖萎缩畸形，双足趾甲缺如，右足第一、二趾并趾；E足背胫侧皮肤呈光滑羊皮纸样瘢痕状；F 腹部皮肤菲薄、干燥，纹理、褶皱较多，见散在表皮缺失皮肤

　　图3 电子胃镜检查示进镜约20cm，食管上段管壁狭窄，进镜阻力大，所见黏膜尚光整，接触出血明显

　　入院体格检查：毛发稀疏，躯干皮肤可见多处色素沉着，以背部为著。可见散在淡化瘢痕。张口部分受限，伸舌部分受限，牙龈增生，部分牙齿脱落，义齿替代，多个牙釉质不光整，可见色素沉着。心肺检查未见异常。下腹部可见一长约10cm的纵行手术瘢痕，腹部皮肤菲薄干燥，纹理、褶皱较多，见散在表皮缺失皮肤，缺失皮肤最大径约3cm，未见新发水疱，脐畸形。余腹部检查未见异常。双手指、双足趾尖萎缩畸形，双足趾甲缺如，右足第一、二趾并趾，足底和足背胫侧皮肤呈光滑羊皮纸样瘢痕皮肤。双手部仅左侧示指、右侧拇指和右侧示指指甲存在并增厚，余各指甲缺如（图2）。肛诊检査示直肠壁触痛明显，余未见异常8月20日行电子经鼻胃镜检查，镜下见会厌部无异常，患者无明显自主吞咽动作，进镜约20cm，食管上段管壁狭窄，进镜阻力大，所见黏膜尚光整，接触出血明显，反复尝试内镜无法通过，患者觉疼痛明显，遂退镜（图3）。

　　3.临床治疗：暂流质饮食，与患者和家属商议，表示暂不同意空肠营养管或食管支架等进一步治疗措施。

　　协和医院消化科王强主治医师：患者为中年女性，以吞咽困难为主要表现，辅助检查为食管狭窄。针对相对常见的食管狭窄病因分析如下：①食管癌，影像学表现为偏狭窄，食管中下段相对多见，内镜下可见占位或溃疡性病变，患者病史较长，影像学和内镜表现均不支持。②腐蚀性食管炎，患者无明确误服化学性物品或特殊药物的病史，不考虑该诊断。③反流性食管炎，胃酸、胆汁等长期反流严重时可导致食管狭窄，但多位于食管下段，且多有反流、胃灼热等症状，患者临床表现和病变部位与该病不符。④慢染，如结核分枝杆菌感染，导致食管溃疡、增生等改变，出现食管狭窄，需寻找是否有结核分枝杆菌感染的。⑤食管平滑肌瘤，亦出现食管狭窄，但一般病史相对较短，且不以环形狭窄为主要表现。⑥结缔组织病，如白塞病，可累及全消化道，食管可出现溃疡、出血、狭窄等表现，但导致食管病变的相对较少，一般都有口腔溃疡和外阴溃疡，针刺试验阳性。⑦其他，CD和淋巴瘤等均可引起食管狭窄。患者与上述病因符合率均较低，可能考虑少见病。

　　协和医院消化科李景南主任医师：患者食管狭窄无法用常见病因解释，整理病史，患者先天表皮极易损伤，反复出现瘢痕愈合为主的皮肤大疱样改变，同时患者有缺甲、并趾、牙龈和牙齿改变、张口伸舌受限等多发表现，经检索文献，皮肤改变较符合EB诊断，亦有该病导致食管狭窄的病例报道。

　　协和医院皮肤科曾跃平主治医师：结合患者病史和体格检查结果，诊断符合EB，EB是因皮肤结构蛋白质基因突变引起的不同程度皮肤和黏膜脆弱的遗传性大疱性疾病。营养不良型起疱主要发生在受到反复摩擦或机械损伤的皮肤区域。出生时即可出现皮肤、黏膜广泛水疱和糜烂，愈后遗留萎缩性瘢痕。严重性隐性型可表现为水疱和瘢痕所致的手指和脚趾融合[即假性并指（趾）或连指（趾）畸形]，此为区分于其他隐性类型的一个重要特点。营养不良型（包括显性和隐性）亚型由染色体3p21.31上编码VII型胶原αl链基因突变所致。VII型胶原是基底膜区致密板下锚丝纤维的主要成分，将表皮基底膜锚定于真皮层。因VII型胶原也于非表皮的复层上皮细胞上表达，水疱亦可发生于黏膜，胃肠道任何部分均可受累，从而出现食管狭窄、GERD、直肠撕裂、肛裂狭窄和便秘等。食管狭窄是常见且严重的并发症之一，主要是由于大疱的营养不良性瘢痕形成和炎性黏膜的溃疡性病变所致。大多发生在食管的上1/3，表现为进行性吞咽困难。该患者为中年女性，慢性病程，进行性吞咽困难，最先出现硬质和大块食物吞咽困难，后进展为软食，最终发展至液体吞咽困难，较为支持长期慢性损伤—瘢痕—狭窄机制，结合影像学提示食管上段狭窄，患者皮肤大疱、缺甲、并趾、牙龈和牙齿改变、脱发、张口伸舌受限等临床表现，EB临床诊断成立。该病皮肤并发症包括疼痛、感染、瘢痕、畸形、皮肤鳞状细胞癌和其他皮肤癌。皮肤外并发症除胃肠道外，泌尿生殖系统、肾脏和心脏等均可受累，如儿童肾小球肾炎、肾淀粉样变性、IgA肾病和心肌病的风险增加。患者目前尚无其他系统受累表现。

　　协和医院胸外科曹磊主治医师：患者食管狭窄长期慢性发展，现明显受影响，营养状况不佳，针对该患者食管狭窄情况，较为常用的方法为食管扩张术。但食管狭窄有易复发倾向，且常需要反复进行食管扩张，在一项包括126例隐性遗传性营养不良型EB的研究中，食管扩行的中位间隔时间为5年（1～13年）。患者外院尝试行食管扩张术失败，可考虑行食管支架置入术。

　　协和医院基本外科徐徕主治医师：患者食管狭窄较高，除食管支架置入术外，可考虑行空肠营养管置入术或胃造瘘术。次选经皮内镜胃造痿术，再次选胃-空肠造痿术。结肠代食管术因创伤大，并发症多，消化系统形态重建效果差，作为备选方案。

　　2013年EB的修订命名和分型系统被提出。根据超微结构改变，主要分为单纯型、交界型、营养不良型和 Kindler综合征4种类型。单纯型裂隙位于表皮内，是最常见的类型，其特征是局部或性损伤后诱发皮肤出现水疱，愈合后不遗留瘢痕。交界型裂隙位于透明层内，特征是皮肤和黏膜水疱以瘢痕愈合。营养不良型裂隙位于致密板下层，特征是皮肤和黏膜水疱以瘢痕和粟丘疹愈合；严重者在出生时即可出现皮肤改变、假性并指、手套畸形、食管狭窄、口腔和眼部受累、鳞状细胞癌等常见的早期并发症。Kindler综合征裂隙位于表皮内、透明层内和致密板下层，表现为出生时或婴儿早期外伤后皮肤起疱，主要涉及肢端部位，以皮肤萎缩性改变愈合，皮肤有光敏性和进行性皮肤异色症为主要表现。

　　EB谱已扩展至30个以上临床亚型。其中营养不良型的3个主要临床亚型是显性性、严重性隐性、其他隐性类型。目前已发现有18个基因与EB的不同亚型相关。对于严重型营养不良，无义突变、缺失、插入或伴翻译框移位的剪接位点突变可导致终止密码子提前，结果是锚原纤维缺失，孤型胶原免疫荧光检测为阴性。对于较轻型营养不良，不同类型的突变和等位基因结合，易造成地型胶原合成缺陷和锚原纤维结构异常，结果是锚原纤维形态学改变或数量减少，VII型胶原免疫荧光检测为荧光强度减弱。

　　实验室诊断方面，包括皮肤活组织检查和基因检测。近年来，EB的诊断提倡使用免疫荧光或免疫组织化，而后进行相应基因测序确定致病基因位点，这种方法被称为“洋葱皮诊断方法”。皮肤免疫荧光显微镜检査（immunofluorescence microscopy，IFM）是EB诊断的第1步，在多数情况下可以确定亚型。IFM可以对EB的特殊蛋白质进行染色，通过染色强度来区分亚型。如果IFM显示正常或无法区分亚型，诊断可以由透射电子显微镜检查（transmission electron microscopy，TEM）确定。对于EB的诊断，活组织检查的取材较为关键，无论是进行IFM还是TEM，都需要取新鲜水疱。当水疱超过12h，水解蛋白质抗原降解或表皮细胞再生对诊断都会有影响。因花费髙、周期长、度有限等原因，基因检测不是诊断的一线方案，世界范围内仅有几个诊断性或研究实验室可进行EB的基因检测。

　　EB为遗传性疾病，常于婴幼儿时期就诊。在治疗上既往认为各种类型的EB均无性疗法。主要是支持治疗，包括伤口处理、控制感染、营养支持，以及预防和治疗并发症。近年来，随着对EB研究的不断深入，新的治疗方案不断出现，2015年5月美国EB研究协会举行的研究会议上，所提及的一系列治疗EB的和药理学方法，包括蛋白质替代治疗、细胞治疗（包括纤维细胞、间充质基质/干细胞、骨髓细胞）、基因治疗、新型药物治疗等，特别是细胞治疗、基因替换和修复技术，以及直接蛋白质替代治疗已取得重大进展，许多方法已达到一个里程碑阶段，并被允许进入早期临床试验。

　　该患者住院期间未见新发水疱，因此未行皮肤活组织检査。该患者尚可流质饮食，经与患者和家属交待手术利弊及风险后，患者和家属暂不同意上述治疗，嘱出院后流食，若出现不能再返院手术治疗。半年后随访，患者仍继续流质饮食，每次时间为3h。

　　该患者是以食管狭窄就诊的EB，为罕见食管狭窄病因，经过仔细询问病史、体格检査和文献检索得出诊断，虽该病为遗传性疾病，治疗上目前尚无明确的根治方法，但对该患者需要定期监测是否有新的并发症和后遗症。整个诊断过程值得借鉴，作为一名内科医师拥有开阔的思对疑难疾病的诊断至关重要。

　　文献来源：陈川, 王强, 李景南,等. 食管狭窄、并趾、皮肤损伤[J]. 中华消化, 2017, 37(8).

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