两例PD-1剂相关间质性肺炎引发的思考

　　间质性肺炎，为局部或弥散性的肺间质炎症，是PD-1/PD-L1剂的潜在严重毒性之一。Balaji教授等近期发表在Oncology上的一篇文章，汇报了两名接受PD-1/PD-L1剂出现继发间质性肺炎的病例，并针对两个间质性肺炎病例进行了全面讨论，以下为精要内容。

　　免疫检查点起到检查、平衡免疫功能的作用，免疫系统对自身抗原识别。免疫检查点剂是一类免疫检查点功能，起到抗肿瘤作用的药物的统称。

　　尽管有效性显著，但是免疫检查点剂有着性的免疫治疗相关不良反应（irAEs）。间质性肺炎是其中不常见，但是可能致命的一种。

　　间质性肺炎的定义为肺间质组织的局部或弥漫性炎症。其分级也主要遵照CTCAE 4.03版。PD-1/PD-L1剂继发的间质性肺炎患者可能会出现呼吸困难、咳嗽、发烧、胸痛等临床症状。但是也有些患者无症状，只有影像学改变。

　　PD-1/PD-L1剂继发间质性肺炎的具体机制不详，发生率大约为5%左右。该发生率数据在接受PD-1/PD-L1剂治疗NSCLC患者的meta分析中得到了一定印证：全等级肺炎发生率为4.1%，3度以上不良反应为1.8%，肺炎相关死亡发生率为0.4%。

　　CTLA-4剂和PD-1/PD-L1剂联合用药肺炎发生风险更大，发生时间更早。有报道称单药PD-1/PD-L1剂的肺炎发生风险较单药CTLA-4剂大。

　　虽然irAE发生率较低，但是发生irAE患者的绝对数在稳定上升。以后，会有包括肺炎在内的越来越多的irAEs发生。

　　73岁老年男性，吸烟史30年支。诊断为Ⅳ期非小细胞肺癌，既往接受了6周期一线卡铂+白蛋白紫杉醇治疗（图1A）。

　　随后病情进展，接受Nivolumab 3mg/kg二线治疗。二线治疗2周期后，患者在门诊就诊时诉新发干咳、气短、呼气困难，测血氧饱和度正常。

　　综合患者的临床表现，考虑为PD-1剂相关肺炎。血、痰、尿培养未找到相关病原，患者气管镜检查（表1）。遂嘱患者口服强的松50mg/d起，每周减量10mg，持续4周。

　　患者2周后再次就诊，诉症状再次复发。嘱患者口服缓释型强的松，开始剂量20mg/d，每两周减量5mg，持续时间8周，永久停用nivolumab。

　　复查CT提示病情进展，遂给予患者化疗。两周后患者因呼气困难、干咳就诊，因“NSCLC进展，持续性间质性肺炎可能”进入ICU治疗。

　　患者接受高剂量泼尼松（2mg/kg）治疗，并给予6L辅助鼻导管吸氧。血氧饱和度开始下降（至80%），给予患者沙丁胺醇/异丙托溴铵雾化吸入 2/日。由于患者状态不稳定，未能行支气管镜治疗。

　　再次进行痰、外周血培养，可见耐甲氧西林葡萄球菌，但是考虑与患者症状无关。患者经过48小时的大剂量激素冲击治疗、吸氧后症状好转。尽管考虑应用，但是最终决定未应用额外的免疫剂。给予患者氧苄二氨嘧啶/新诺明治疗，以预防肺孢子菌肺炎。

　　1月后患者复诊时由于呼吸困难加重再次住院。CT扫描提示虽然肺炎状况已好转（图1C/1D），但是NSCLC进一步进展，纵隔、肺门淋巴结肿大。患者入姑息病房，两周后死亡。

　　化疗后3月，患者出现SCLC进展，伴新发骨转移灶，右肾上腺转移。遂接受Nivolumab（1mg/kg）联合ipilimumab（3mg/kg）二线治疗。

　　1周后，患者因急性新发气短就诊于当地医院急诊。在室内空气条件下血氧饱和度下降至80%。行CT平扫（图2B）提示右肺下叶新发片状毛玻璃影，双侧胸腔少量积液。血培养和呼吸病毒测序未见相关病原。

　　随后，患者开始接受静脉泼尼松治疗（100mg; 2mg/kg），高流量吸氧维持血氧浓度92%以上。48小时内，患者即诉症状缓解。4天后撤离氧气面罩。

　　嘱患者开始口服泼尼松，起始剂量为40mg，每周减量10mg，持续4周。2周后患者复查，行影像学检查提示好转（图2C），室内空气条件下血氧饱和度93%。

　　不幸的是，患者将要完成泼尼松治疗时，再次出现呼吸困难。根据呼吸内科会诊意见将泼尼松增量至20mg，每周减量5mg，持续4周。该方案成功缓解症状。

　　永久停用ipilimumab和nivolumab。再次复查时，患者肾上腺病灶进展，并出现肝脏转移灶，给予患者三线系疗。

　　这两个病例诠释了PD-1剂相关肺炎的临床表现、诊断评估和病情转归：1名NSCLC患者接受单药PD-1剂治疗，一名SCLC患者接受PD-1剂联合CTLA-4剂治疗。

　　肺炎的成因有很多种，而药物相关肺炎只能用排除法确诊。所以，如果怀疑一个患者继发药物相关间质性肺炎时，需要对可能引起该临床表现的疾病全盘进行考虑：例如是否有肺感染和/或肺内进展、转移。

　　治疗层面来看，由于肺炎可能会快速导致患者呼吸功能失代偿，所以在诊断之前，医生就需要在激素还是抗生素之间尽快做出抉择。

　　检查手段一般为CT，对于CTCAE 2级以上的肺炎来说，需要进行支气管镜检查，排除感染、肺内疾病进展可能。

　　在最近的一项PD-1/PD-L1剂相关肺炎最大样本系列研究中表明，影像学表现主要为：肺炎样（19%）、过敏性肺炎样（22%）、局限毛玻璃样（37%）或间质改变（7%）。15%的患者同时具备多种表现。另外的患者影像学表现不。

　　值得一提的是，PD-1剂可能会引起心肌炎，进一步出现爆发性心脏衰竭，也可能造成肺部肺炎状影像学表现、胸痛，所以辅助检查也需包括心脏评估。

　　1级肺炎可以通过暂停免疫检查点剂、密切观察。推荐指导CT扫描提示肺炎缓解或明显消失时，才可继续应用免疫治疗。

　　3级肺炎需要接受更高剂量的激素冲击治疗（1-2mg/kg泼尼松或其他等量激素）。如果临床症状几天后有所好转，可以通过4-6周时间将激素逐步减量至正常。如果患者无临床缓解，接受激素2-7天后应加用免疫剂进行治疗（如infliximab, 环磷酰胺或霉酚酸酯等）。

　　如果患者肺炎症状在口服激素中/后再次发作，可能提示感染。需要重新对患者的临床/影像资料进一步评估。在一些病例中，如果需要重新应用激素，需要考虑联合抗真菌预防用药。

　　PD-1/PD-L1剂相关肺炎的诊断、评估、管理方法基于已有的临床试验经验和已发表的文献，图中即为管理策略的全部流程（图3）。

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