[NEJM]乳腺癌5年内分泌治疗停药20年内复发风险有多大？

　　在雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌患者中，5年辅助内分泌治疗明显减少了局部复发和远处转移的概率、乳腺癌相关死亡、全因死亡率。11月9日，新英格兰上发表了一项Meta分析，探究在ER+的早期乳腺癌患者接受5年内分泌治疗后停药的20年复发风险结果，以下是精要内容。

　　既往他莫昔芬（TAM）5年 vs 无内分泌治疗的临床研究中，TAM组患者的前5年复发率较对照组降低了近50%，接下来的5年降低了30%。前15年整体死亡率方面，TAM组降低了约30%。

　　芳香化酶剂（AI）与TAM相比甚至更为有效，在治疗期间减少了接近1/3的复发（但是随后有一定程度上升），前10年间进一步减少了15%的死亡率。

　　强化辅助内分泌治疗，延长服药时间可以进一步减少复发风险。但是，对一些患者来说，5年内分泌治疗的不良反应（如经断综合症、关节病等）就已很大了。

　　并且，还有一些罕见的严重毒性，甚至危及生命：例如TAM相关的肺栓塞、子宫内膜癌，AI相关的骨质疏松性骨折等等，这些不良反应的累积风险均会随着治疗时间的延长而增大。

　　所以，5年后患者是否持续用药要根据患者的个人情况决定。由于特定药物在特定亚组中降低复发的比例相似，所以5年后继续用药的绝对获益取决于5年后停药患者的复发风险。

　　于是，研究者开展了这项Meta分析，探究5年辅助内分泌治疗停药的ER阳性早期乳腺癌患者20年内的复发风险，于11月9日发表在NEJM上。

　　该研究入选了EBCTCG中的88项临床研究，包括62,923名ER阳性早期乳腺癌的患者。入选患者年龄小于75岁，T1/T2，淋巴结转移小于10个。所有患者接受5年内分泌治疗后仍无病并停药。大多数患者为接受内分泌治疗时即入组，一些患者在接受内分泌治疗2-5年，计划5年停药后入组。

　　主要研究终点包括远处复发率（不包括局部复发、对侧原发乳腺癌）、任意乳腺癌事件（远处转移、局部复发、对侧乳腺原发）、乳腺癌相关死亡。

　　应用K-M检验和COX分析，按研究、治疗方法分层，评估肿瘤直径、淋巴结转移、分级以及其他因素对患者5-20年中疗效、结局之间的联系。

　　经过对500,692名乳腺癌患者的筛选，最终入组满足条件（见上文）的患者共62,923名。所有患者都有T/N分期数据。43,590名患者有肿瘤分级数据。

　　（注：下文中的N后面的数字表示确诊时淋巴结转移枚数，并非TNM分期，例如N4-9表明患者确诊时淋巴结转移4-9枚）

　　20年累积远处复发率与确诊时淋巴结情况密切相关：无淋巴结转移、1-3枚转移、4-9枚转移患者20年累积远处复发率分别为22%、31%和52%（p＜0.001）。（具体累积发生率、每年发生率见下图）

　　N0/N1-3/N4-9组20年累积死亡率分别为15% vs 28% vs 49%，较远处复发发生风险稍低。（具体累积发生率、每年发生率见下图）

　　从第5年后仍未出现复发/转移，停止内分泌治疗患者累积/每年的远处复发/死亡风险如下（根据确诊时的T分期、淋巴结转移枚数进行了分层）。

　　即便是对于T1N0的患者来说，5-20年间，患者每年的远处复发率仍在1%左右，20年累积发生率为13%。而T2N4-9的患者，20年累积远处复发率可达41%。（详见下图）

　　为了进一步探究极低危组，研究者将T1N0亚组中远处复发和任意乳腺癌相关事件（远处、局部、对侧）根据肿瘤分级、肿瘤大小（T1a/T1b vs T1c）进一步分层。

　　结果表明，尽管肿瘤直径、分级影响T1N0患者5-20年的复发率，但是在直径1.0cm以下、分化良好的亚组中，仍有一定的复发率：T1N0低级别肿瘤的绝对远处复发率为10%，任意乳腺癌事件发生率为17%。合并T1a/T1b N0的两组各发生风险类似。

　　该研究表明，除了T/N状态之外，Ki67状态是乳腺癌患者远处复发的中等预后因子。PR状态、HER-2状态在ER阳性患者中无预测性。

　　另外，5-20年间T1N0患者中，低、中、高级别乳腺癌患者的远处复发率分别为10%、13%、17%；任意乳腺癌事件的风险分别为17%、22%和26%。

　　5年的辅助内分泌治疗、乳腺癌复发率在5-20年间持续保持稳定。远处复发风险与确诊时肿瘤大小、淋巴结转移情况密切相关，由于TN分期、肿瘤分级等因素，累积风险可从10-41%不等。

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