青少年的起病型糖尿病（MODY）是一种由单基因突变引起的特殊类型糖尿病。其特征为：发病年龄早，常染色体显性遗传，存在β细胞功能缺陷，无自身免疫或胰岛素抵抗的相关。目前已发现13种MODY的致病基因，其中以MODY3型[肝细胞核因子1α（HNF1α）突变]、MODY2型[葡萄糖激酶（GCK）突变]及MODY1型[肝细胞核因子4α（HNF4α）突变]最为常见。
肠促胰素是胃肠道分泌的一种肠肽类激素，主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽1（GLP-1），肠促胰素可促进胰岛素分泌和胰高血糖素分泌。近年来，基于肠促胰素的治疗，包括GLP-1受体激动剂及二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）剂已为临床提供了更多的选择。本文拟梳理近期有关肠促胰素在MODY中的相关研究，并讨论其在MODY治疗中的潜能。
1964年，Elrick等指出，在相同葡萄糖量的情况下，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显超过静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素分泌，进而提出这些肠促胰素可能与餐后胰岛素分泌调节相关，并将此现象称为"肠促胰素效应"，该效应可解释口服葡萄糖后刺激产生的胰岛素分泌量占整个胰岛素分泌总量的50%~70%。
人体主要有两种肠促胰素：GIP和GLP-1。GIP是有42个氨基酸的肽类物质，在碳水化合物和脂类的刺激下，主要由十二指肠和空肠近端的K细胞分泌。营养物质摄入后，K细胞分泌的GIP与胰腺β细胞上的性受体结合，通过ATP性钾通道（ATP-sensitive potassium channel, KATP）、增加细胞内Ca2+浓度以促进胞吐作用等机制增强葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌作用。GIP的生物半衰期为2~7 min，完整的GIP在体内易被DPP-4降解为GIP（3-42）。GIP（3-42）能与GIP（1-42）竞争性结合受体，GIP（1-42）的促胰岛素分泌作用。GLP-1则为具有30个氨基酸的肠肽类激素，在食物刺激下由回肠和结肠的L细胞分泌入血，与其受体性结合后，可刺激葡萄糖的胰岛素分泌。而且，GLP-1的促分泌作用具有很强的葡萄糖水平依赖性，在体内高葡萄糖下，葡萄糖进入胰岛β细胞氧化，钾离子通道关闭，细胞膜去极化，从而促进胰岛素分泌。而在正常血糖下，GLP-1对KATP直接作用较弱，不足以导致细胞膜去极化，引起胰岛素分泌。此外，GLP-1与胰岛α细胞上的受体结合，胰高血糖素分泌，从而对血糖升高进行调节。但GLP-1在体内易被DPP-4降解，DPP-4可性切除GLP-1的N端二肽使GLP-1失活。
MODY3型是MODY中最常见类型，是由HNF1α突变所致，HNF1α突变可导致β细胞葡萄糖代谢障碍，主要包括丙酮酸激酶活性减低、代谢底物线粒体氧化减弱，引起ATP生成减少；从而对KATP作用减弱，最终导致胰岛素分泌减少。HNF1α突变可导致胰岛β细胞发育不良、成年早发糖尿病及进行性β细胞功能下降。由于β细胞功能和β细胞量的连续下降，典型的病程为迅速由糖耐量异常进展到糖尿病。该类患者的微血管和大血管并发症风险与2型糖尿病患者类似，因此，严格的血糖控制及对糖尿病相关并发症的适当筛查尤为重要。
有研究发现，MODY3型患者后GLP-1及GIP分泌的情况与正常对比无明显差异；该研究同时发现MODY3型患者后胰岛素分泌的曲线下面积与GIP分泌呈明显相关，而与GLP-1分泌情况无关，这提示，GIP或许在MODY3型患者后胰岛素分泌中起到更重要的作用。
Østoft等就MODY3型患者的肠促胰素系统进行了进一步研究，该研究纳入10例MODY3型患者，对其分别进行了口服葡萄糖耐量试验（OGTT）及静脉注射葡萄糖耐量试验（IVGTT），并与9名健康对照进行对比，用OGTT与IVGTT胰岛素分泌量的曲线下面积的差值来代表肠促胰素效应，与此前的研究类似，该研究测定出的MODY3型患者体内GLP-1、GIP数值均与健康对照组相似，然而MODY3型患者肠促胰素效应却明显受损；研究同时发现两组胰岛素性（稳态模型胰岛素抵抗指数、Matsuda指数）以及胃排空情况（对乙酰氨基酚吸收试验）结果相似，对结果不产生影响。
前文提到，肠促胰素作用是通过增强葡萄糖介导的胰岛素分泌作用起效，而HNF1α缺陷患者β细胞胰岛素分泌功能受损，因此可能影响了肠促胰素作用的发挥，导致肠促胰素效应受损；此外，这也可能与肠促胰素性降低、胰腺β细胞ATP生成减少及其他有HNF1α缺陷的细胞（如肝细胞等）等因素相关，具体机制有待进一步研究。
随后，Østoft等又对10例MODY3型患者在混合餐（65 g碳水化合物、20 g脂肪、21 g蛋白质）后的肠促胰素效应进行了研究，与前述研究相似，MODY3型患者GLP-1、GIP水平与对照组相似，然而餐后胰高血糖素水平明显升高，DPP-4活性明显增强。MODY3型患者餐后的高胰高血糖素状态可能与HNF1α缺陷相关，目前发现小鼠的胰腺α细胞中也有HNF1α基因的表达，正如在胰腺β细胞中，α细胞中ATP的水平也是胰高血糖素分泌的重要调控因子。因此，若HNF1α在胰岛α细胞的糖代谢过程中发挥作用，则HNF1α的基因缺陷很可能引起ATP生成减少，使胰高血糖素分泌增加。目前因子HNF1α已被证明是DPP-4基因启动子激活所必需的，因此，MODY3型患者中DPP-4基因的表达及DPP-4的活性可能有变化，可能影响餐后肠促胰素分泌，然而该试验测定出完整的GLP-1和GIP的水平，与对照组相似，似乎并未受到DPP-4的影响。在HNF1α缺陷的糖尿病患者中DPP-4活性调节的详细机制还需进一步研究。
MODY2型由GCK基因突变所致，是胰岛β细胞利用葡萄糖进行氧化磷酸化的起始和限速步骤。GCK基因缺陷可引起胰岛β细胞葡萄糖浓度感受作用缺陷，进而引起β细胞分泌胰岛素的阈值升高；肝脏GCK突变导致肝糖原合成减少、肝糖输出增加，从而引起空腹血糖水平轻度升高，其进餐后胰岛素的分泌情况及餐后血糖的变化情况与糖代谢完全正常者相似。MODY2型患者通常出生时即可出现空腹血糖水平轻度升高，轻度升高的血糖水平只会使糖化血红蛋白升至8%左右，且其病情随时间的进展并不会出现显著进展，很少会出现微血管并发症。有研究发现MODY2型患者肠促胰素效应以及后胰高血糖素水平均与正常对似，即MODY2型患者虽有糖耐量异常，但其肠促胰素效应完全正常。目前对于MODY2型患者，一般通过饮食、运动调整即可控制血糖水平。
MODY1型由因子HNF4α基因突变所致，HNF4α主要表达于肝脏、胰腺和肾脏，调控胰岛β细胞的发育、胰岛素分泌及糖脂代谢。有研究提示MODY1型患者后GLP-1及GIP分泌能力正常[8]。有学者报道了一例MODY1型患儿，其10岁时OGTT结果达到WHO糖尿病诊断标准，同时间行IVGTT发现其血糖下降速率及第一时段胰岛素分泌情况均正常。OGTT与IGVTT检测结果的差异提示MODY1型患者早期肠促胰素功能可能受损，这可能是其临床前期糖耐量受损的重要原因。此外，上述发现与MODY3型患者中关于肠促胰素及其功能的研究结果相似[8,9,10]，推测两者在肠促胰素功能受损方面可能拥有共同的机制，但目前仍缺乏针对MODY1型患者肠促胰素功能的较大样本研究。
鉴于目前针对MODY患者的肠促胰素的研究仍有限，下面主要针对MODY中最常见的类型MODY3型进行讨论。由于此型患者发生微血管和大血管并发症的风险与1型和2型糖尿病患者相近，因此，有必要对其进行严格的血糖控制，并对糖尿病并发症进行密切随访。前文提到，HNF1α缺陷可导致β细胞葡萄糖代谢障碍，引起ATP生成减少、胰岛素分泌减少，而磺脲类药物可与胰岛β细胞膜上的蛋白结合，从而关闭KATP，直接引起胰岛素分泌，不受HNF1α缺陷的影响。因此，MODY3型患者对小剂量磺脲类药物较为。一项观察性研究发现，79%的平均病程4年的、接受胰岛素治疗的MODY3型患者被调整为格列齐特治疗，平均随访39个月后，所有患者血糖控制满意，平均糖化血红蛋白为6.9%。然而，由于其非葡萄糖浓度依赖的降糖特点，磺脲类药物极易引起低血糖。另有研究发现，40%服用格列本脲的MODY3型患者在运动中（30 min低强度自行车运动，餐后2 h左右）会出现低血糖反应[18]。此外，磺脲类药物可导致β细胞功能和数量的加速损失，在大多数情况下，MODY3型患者在3~25年后对磺脲类药物失去反应，需要依赖胰岛素治疗。因此，基于肠促胰素的治疗，包括GLP-1受体激动剂及DPP-4剂，为MODY3型患者的治疗提供了新选择。
有多项病例报道表明，GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）或GLP-1类似物（艾塞那肽）在MODY3型患者中降糖效果较为理想，且无低血糖发生。一项随机对照交叉临床试验就GLP-1受体激动剂在MODY3型患者中的降糖作用进行了研究，该研究共纳入16例MODY3型患者，随机分成2组，分别接受GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）和磺脲类药物（格列美脲）治疗，6周后比较2组空腹及餐后血糖水平，发现2组患者的空腹及餐后血糖均有明显下降，但格列美脲组降糖效果更为明显；然而低血糖的发生在利拉鲁肽组明显减少（格列美脲组18次，利拉鲁肽组1次）。该研究提示，基于肠促胰素的治疗，GLP-1受体激动剂在MODY3型患者中可起到不错的降糖效果，而利拉鲁肽单药治疗在MODY3型中是否可维持长期的血糖控制目前仍不清楚。基于药物不同的作用机制，小剂量利拉鲁肽联合小剂量磺脲类药物，在刺激胰岛素分泌的同时减少低血糖的发生，同时可能起到胰岛β细胞功能、延缓其凋亡的作用，在未来或许是个不错的选择。
另一类基于肠促胰素机制的降糖药物为DPP-4剂，前面提到，MODY3型患者餐后DPP-4活性明显高于普通对照组，因此，DPP-4剂或许是单药或联合治疗MODY3型的新选择。如果在后续研究中DPP-4在治疗中有效，其应优于昂贵且需要注射的GLP-1受体激动剂。目前仅有2篇病例报道提出了DPP-4剂在MODY3型治疗中的应用，提示在单用磺脲类药物或磺脲类药物联合胰岛素治疗血糖控制不佳的MODY3型患者中，单药或联合DPP-4剂治疗均有不错的降糖效果，且无低血糖发作风险。另一篇病例报道对2例MODY3型患者进行了进一步研究，测定了服药前后IVGTT后的胰岛素及C肽水平，发现服药3个月后IVGTT试验后的胰岛素及C肽水平均明显高于服药前，提示DPP-4剂在增强的GLP-1以及GIP活性的基础上，还有改善糖代谢的效果。目前关于DPP-4剂治疗MODY3型仍缺乏高级别的临床，进一步的前瞻性随机对照研究将有益于其在临床中进一步应用。
综上所述，肠促胰素功能受损在MODY患者糖耐量受损的发病机制中起到一定的作用，但仍有待进一步研究以阐明。基于肠促胰素的治疗，特别是联合磺脲类药物协同治疗，是未来MODY3型治疗的新选择。
来源：:翟笑, 肖新华. 肠促胰素相关药物在青少年的起病型糖尿病治疗中的应用及进展 [J]. 中华糖尿病,2017,9(06): 346-349.
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