肾功能异常合并HBV感染者的抗病毒治疗与监测管理

　　目前，我国HBV感染仍然有很高的流行率，临床各专科诊疗中常会遇到合并HBV感染者，尤其在肾脏内科及感染内科，患者同时被发现肾功能异常和HBV血清标志物阳性较为常见，其中涉及多种疾病群，如肾病合并HBV感染（包括急性HBV感染和慢性HBV 感染）、慢性HBV感染合并肾损伤［HBV 感染相关性肾炎、肝肾综合征（HRS）、IFN 治疗相关肾损伤］等，而倍受关注的问题是此类患者的抗病毒治疗和如何进行监测管理等。

　　活动性慢性HBV感染主要指慢性乙型肝炎（CHB）和乙型肝炎肝硬化。由于HBV活跃复制对肝脏疾病进展的影响，临床上主张积极行抗病毒治疗。目前，抗病毒治疗药物主要有两大类，包括IFN 及核苷和核苷酸类药物（NAs）。因IFN可能引起肾功能损伤，加之一些慢性肾病的贫血基础，通常对慢性肾病患者谨慎使用IFN抗病毒治疗；NAs多以药物原型经肾脏清除，故一些NAs 说明书都明确指出参考估算肾小球滤过率（eGFR）水平进行给药间隔和（或）剂量调整，特别指出对于需要血液透析和腹膜透析的患者，使用抗病毒药物频次为每5～7天服药1次，并且在透析后给药。替比夫定（LdT）可能具有改善eGFR的作用，但其机制不明，因此对于存在肾损伤风险的CHB患者，推荐使用LdT或恩替卡韦（ETV）。随着抗病毒药物的研究进展，新药替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的应用有更低的肾脏不良反应，因此2017 年欧洲肝病学会（EASL）临床实践指南对于肾透析的患者除了ETV 还推荐了TAF 进行初治的抗病毒治疗。

　　非活动性慢性HBV感染主要包括慢性HBV感染携带状态和非活动性HBsAg 携带者，因为肝功能生化指标正常，肝组织学炎症轻，通常主要的抗病毒治疗人群。对于合并非活动性HBV 感染的肾病患者需要区别对待，其中对于不需要使用免疫治疗的患者，可以常规监测HBV 感染相关指标；而对于需要免疫治疗的患者，则需要评估在治疗中HBV 再激活的风险。此外，对于HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性患者，如果需要免疫治疗，其也需要列测评估。我国指南指出：在HBV DNA 持续稳定的患者，HBV DNA 升高≥2 log10 IU/ml；或基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性，且≥100 IU/ml；及缺乏基线HBV DNA 者HBV DNA≥20 000 IU/ml，均定义为HBV 再激活。通常会导致ALT升高和肝脏炎症坏死。特别指出，HBV再激活也常发生于非活动性HBsAg 携带者或乙型肝炎康复者在接受免疫治疗或化疗时。因此，合并非活动性慢性HBV 感染的肾病患者，使用免疫治疗时，可参考其他接受免疫治疗时的HBV 感染者管理径，作好治疗前的评估和治疗中的监测。我国指南推荐在化疗和免疫剂治疗停止后，应当继续NAs 治疗6个月以上；而EASL 指南推荐预防性应用NAs 治疗至少应持续至免疫治疗结束后12 个月。

　　由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV感染明显减少。而对于肾功能衰竭进行血液透析和输注血液制品的肾病患者而言，可能经常有血液的风险，因此关于通过血液途径感染HBV的肾病患者报道较多。慢性肾病需要透析者的急性HBV 感染的诊断相对容易，因为HBV 血清标志物（包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）检测的记录根据卫生部发布的《医疗机构血液透析室管理规范》，每半年会复查1次，对复查出来的HBV 感染者在选择透析机器时会进行区分。对于同时经常使用血液制品的肾病患者，感染HBV的风险进一步增加，通过疫苗注射保持血清抗-HBs 抗体的水平，对于预防HBV 感染将有一定作用。

　　正HBV 急染后呈自限性过程，只有5%～10%的人群呈慢性化过程，并且每年以1%～2%的速度清除HBsAg，而透析患者感染HBV后60%患者血清HBsAg 持续阳性，几乎不能清除HBsAg。所以对于这类急性HBV 感染者临床上通常会采取更主动的治疗策略。近来，欧洲指南指出急性HBV感染起病8周内使用抗病毒治疗可以明显降低HBV 感染的慢性化率。对于急性HBV感染选用抗HBV药物时应避免IFN，因为肝坏死性炎症的风险增加；考虑患者已经合并肾损伤，因此这类患者亦不推荐应用TDF，而选择ETV 和LdT；当患者的临床状况改善并且HBsAg 已被清除时，可以停用抗病毒药物。

　　慢性HBV感染者合并肾损伤在临床中很常见，有的是由HBV感染的免疫反应引起，有的与所应用药物的不良反应有关，还有的与肝病的进展有关。

　　HBV-GN 是由慢性HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病。HBV 感染后激发人体一系列免疫反应，产生免疫复合物沉积于肾脏，是导致肾小球损伤的主要致病机制。HBV-GN 临床表现轻重不一，可以表现为无症状尿检异常，也可表现为肾病范围的蛋白尿，可伴不同程度的血尿。HBV-GN 的诊断标准包括以下3 条：①血清HBV 抗原阳性；②患肾小球肾炎，并除外狼疮性肾炎等继发肾小球疾病；③肾组织切片中找到HBV抗原。其中，第3 条为基本条件。由于HBV 感染是引起HBV-GN 的主要病因，所以抗病毒作为治疗首选。我国指南指出NAs治疗是HBV 相关肾小球肾炎治疗的关键，主要推荐使用ETV和LdT。2016 年国内专家共识认为HBV-GN 已经出现了肾损伤，可考虑选用LdT抗病毒治疗，以患者的肾脏功能。

　　HRS是急性肾损伤的一种形式，由极度血管舒张引起，是一种功能失常而非实质性的肾损伤，因此具有潜在可逆性，且对扩容治疗无反应，常发生在进展性肝病和门静脉高压患者中。HRS 临床表现为少尿、无尿、氮质血症、低血钠、低尿钠等。临床分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型HRS为快速进行性肾功能衰竭，Ⅱ型HRS为缓慢进展的肾功能损伤，其预后相对Ⅰ型较好，但中位期较无氮质血症的肝硬化腹水患者短。因此，临床医生在治疗重症肝病患者时，应积极控制感染，避免应用肾损伤药物及引起血容量降低的各种原因，以防止HRS 发生。

　　由于HRS 的主要致病机制是内脏和的血管扩张，血管收缩剂可减缓血管扩张，改善有效血容量。为此，2012 年AASLD 肝硬化腹水指南明确提出治疗Ⅰ型HRS 可考虑用白蛋白联合血管活性药物如奥曲肽和米多君；对于在ICU的患者，可考虑使用白蛋白加去甲肾上腺素或血管加压素。Ⅱ型HRS的治疗关键是性腹水的治疗，防止发展为Ⅰ型HRS，可以采用经颈静脉肝内门体分流术治疗，具有改善肾功能、控制腹水；或反复放腹水+白蛋白治疗。但近几年研究发现，特利加压素作为疗效确切的缩血管药物，不仅可用于Ⅰ型HRS 的治疗，在Ⅱ型HRS 患者中也发现其具有改善肾功能以及提高率的作用，同时对其他重要脏器的影响小。因此，特利加压素是目前HRS 内科治疗的首选药物。

　　CHB患者使用IFN 抗病毒治疗，其HBeAg 血清学转换率、HBsAg 清除率明显高于未经IFN治疗者。研究还发现IFN 在治疗一些肾脏疾病中发挥了重要作用，如IFNα能降低HBV-GN 尿蛋白和病毒复制，联合胸腺肽在治疗难治性肾病中也取得了满意效果。然而，肾损伤却是IFN 应用时的不良反应之一，如IFN 诱发的间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭等。因此，对于慢性肾病患者抗病毒治疗应谨慎使用IFN；已经选择IFN 治疗时，需评估患者病情，治疗前、中均应密切监测肾功能，一旦发生IFN 的肾损伤，应立即停用IFN，改为ETV或LdT治疗。

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