子宫内膜异位症（内异症）是子宫内膜异位至子宫腔以 外的1种良性疾病。在内异症的发病过程中，异位内膜除 了经历黏附、、血管生成等重要的病理过程，还能在激 素作用下发生周期性剥脱及增生，存在与纤维化性疾病类 似的损伤修复过程，而且通过对病理组织观察发现内异症 有1个重要的组织学特点即异位病灶周围存在大量致密的 纤维组织，这与纤维化性疾病具有相同的特征性表现。因 此认为，内异症可能是1种纤维化性疾病，而纤维化形成也 是内异症发病中重要的病理过程。肌成纤维细胞作为组织 损伤修复中最关键的细胞，能通过分泌大量细胞外基质、激 活纤维化信号通等机制参与纤维化形成，目前在肝硬化、 肾间质纤维化、心肌纤维化等病理过程中已经其发挥 着重要的作用。本文就内异症中肌成纤维细胞的来源及其 在内异症纤维化形成中的作用进行综述，以阐明内异症纤 维化形成机制、寻找抗纤维化治疗的靶点。
肌成纤维细胞是1类特殊的平滑肌样细胞，是由 Gabbian等于1971年在创伤愈合的研究中首次发现，因其 在超微结构和生理功能方面兼有平滑肌细胞和成纤维细胞 的特征而得名。肌成纤维细胞经免疫细胞化学染色后有 α-平滑肌肌动蛋白（α-smoothmuscleactin， α-SMA）的 性表达，因此目前，肌成纤维细胞主要用α-SMA免疫细胞化 学染色法来鉴定。在超微结构上，肌成纤维细胞主要有3个 特征：（1）应力纤维（stressfibers）：主要由β-actin、 γ-actin或 α-SMA组成，能够表现出一定的收缩能力；（2）纤维连接复 合体：通过该复合体肌成纤维细胞能够完成与细胞外基质 的连接；（3）细胞连接：可能与收缩传导及细胞同步收缩有 关。因此，肌成纤维细胞一方面具有成纤维细胞分泌大量 细胞外基质的功能，另一方面能表现出细胞收缩的特性并 能够完成收缩冲动的传导，在组织愈合过程中发挥着必不 可少的作用。当组织受到损伤时，肌成纤维细胞被活化并 增殖，通过分泌大量细胞外基质、增加细胞收缩力进行修 复；但当这一过程发生异常时，可导致肌成纤维细胞被持续 活化，从而使细胞外基质过度分泌并沉积，造成组织器官纤维化，从而影响组织器官的正常结构及功能[1]。
最新的研究发现，在内异症异位病灶中肌成纤维细胞 的标志物α-SMA表达明显升高[2]。因此推测，在内异症纤维 化形成中肌成纤维细胞发挥着重要作用，而且，目前在肝硬 化、肾间质纤维化、心肌纤维化等病理过程中已经肌成 纤维细胞作为损伤修复及纤维化形成的关键细胞参与发 病，但其具体来源尚不清楚，一直是各种纤维化性疾病的研 究热点。同样，在内异症纤维化形成研究中肌成纤维细胞 的来源也不甚明了，目前认为，在内异症中肌成纤维细胞可 能有以下几种来源：成纤维细胞-肌成纤维细胞 （fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation, FMT）、上 皮-间质细胞（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）、 子宫内膜干细胞、骨髓间充质干细胞。
1.FMT：成纤维细胞是起源于中胚层的1种具有分化潜 能的细胞，在各种因素刺激下，能发生表型而形成肌成 纤维细胞，即FMT过程，该过程被认为是组织修复和纤维化 形成的重要步骤，是肌成纤维细胞的主要来源。在内异症 纤维化研究中有研究发现，深部浸润型内异症病灶中可能 存在FMT过程[3]。最近的研究也发现，在生长因子β1 （TGF-β1）刺激下异位病灶的间质细胞中肌成纤维细胞的 标志物α-SMA表达明显增加，细胞收缩能力增强[4]；而且， TGF-β1/Smad信号通也被认为是FMT过程的关键通， 是纤维化形成的经典信号通[5]。因此认为，异位病灶中 存在TGF-β1/Smad介导的FMT过程，异位病灶中肌成纤维 细胞可能是由固有的成纤维细胞发生表型形成。
2.EMT：EMT是指上皮细胞在各种因素作用下分化获 得间质细胞表型的现象，上皮细胞经过EMT后失去了细胞 极性和细胞间联系，并获得了间质细胞的力和迁移力， 同时还具有间质成纤维细胞分泌细胞外基质的特性。子宫 内膜细胞作为1种上皮细胞，研究，其也存在EMT现 象，可进一步形成肌成纤维细胞并参与子宫内膜的增生修 复。在内异症小鼠模型中发现，通过激活TGF-β1/Smad信 号通，异位病灶中上皮细胞的标志蛋白上皮型钙黏蛋白 （E-cadherin）表达下降，而间质细胞的标志蛋白波形蛋白 （vimentin）表达升高。因此认为，内异症中存在EMT过程， 使细胞外基质分泌过度并沉积从而导致粘连[6]。研究还发 现，在异位病灶中Twist1、Snail、Slug等EMT相关基因明显 上调，这些因子能通过与E-cadherin基因的启动子结合 促进EMT的发生、发展[7]，还能参与肝细胞生长因子和 Notch1信号通介导的EMT[8-9]。综上，EMT也可能是内异症中肌成纤维细胞的另1个重要来源。
3.子宫内膜干细胞：子宫内膜是1种具有快速增生能 力的组织；子宫内膜中可能存在干细胞或祖细胞，促使子宫 内膜快速增生并周期性重建。目前体外实验已，在卵 巢子宫内膜异位囊肿中存在具有克隆、更新及多向分 化潜能的间充质干细胞[10]。体内实验证明，异位内膜的间 充质干细胞相比于在位内膜的间充质干细胞具有更强的侵 袭、迁移及血管生成能力[11]。因此推测，干细胞可能参与内 异症的发生、发展。研究还发现，异位内膜干细胞的条件培 养能分泌TGF-β1、Wnt1基因从而激活Wnt/β-连环蛋白 （β-catenin）信号通，导致α-SMA及纤维化标志物Ⅰ型胶 原蛋白等表达明显升高[12]。因此认为，子宫内膜干细胞可 能通过分化形成肌成纤维细胞而参与内异症的纤维化形成。
4.骨髓间充质干细胞：在组织损伤时，骨髓间充质干细 胞经动员后到达受损部位，在局部微下分化为特 定的组织细胞，参与修复。目前，在异位病灶中发现了骨髓 来源的干细胞，体外实验，骨髓间充质干细胞能分化形 成间质成纤维细胞[13]，并获得炎症细胞表型[14]，能通过炎症 反应使损伤加重，组织反复修复而导致纤维化形成；还能通 过蛋白激酶A（PKA）途径导致异位内膜种植、增生[15]，而 PKA通的激活与肌成纤维细胞的标志蛋白α-SMA表达升 高密切相关[16]。因此推测，在内异症中肌成纤维细胞也可 能来源于骨髓间充质干细胞的分化，但尚需进一步。
在发病过程、纤维化形成机制及组织学方面，内异症与 器官纤维化性疾病之间存在许多相似之处。从发病过程而 言，异位内膜能发生周期性剥脱及增生，存在反复损伤修复 过程；从纤维化形成机制而言，内异症发病中存在EMT、 FMT等纤维化性疾病发生的重要作用机制；从组织学而言， 异位内膜周围存在大量纤维组织，异位内膜中Ⅰ型胶原蛋 白的表达明显高于正常子宫内膜[17]。综上，纤维化形成是 内异症重要的病理过程，而肌成纤维细胞作为纤维化形成 中的关键细胞到底是如何促进内异症纤维化形成的，目前 的研究认为主要有以下几方面。
肌成纤维细胞活化后能合成并分泌大量的细胞外基 质，主要包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白等，同时分泌金属蛋白酶 物，如基质金属蛋白酶组织因子1、 2、纤溶酶原激 活物物等，使金属蛋白酶物的降解活性下降，细胞 外基质降解减少，使细胞外基质在间质中合成增加、分解减 少，促使细胞外基质持续沉积，导致器官的正常结构被破 坏、功能受损，最终形成纤维化[18]。
正反馈调节纤维化形成 近年的研究表明，肌成纤维细胞能分泌多种细胞因子， 包括TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）、肿瘤坏死因子α （TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）等，这些因子不仅能 通过调节基质金属蛋白酶（MMP）的表达从而调节细胞外基 质的降解，而且还能激活相关的信号通参与纤维化形 成[19-20]。此外，这些细胞因子还兼具炎症细胞的特性，能募 集其他炎症细胞，从而激活“瀑布式”的炎症反应导致组织 反复损伤并加重，形成正反馈，组织经过不断损伤、修复过 程最终形成纤维化。另外，肌成纤维细胞还能通过自分泌 及旁分泌作用，促进自身增殖，也可导致纤维化持续发展[21-22]。
1.TGF-β1/Smad通：TGF-β1/Smad通是纤维化形成 的经典信号通；肌成纤维细胞活化后，可进一步通过 TGF-β1/Smad通介导在内异症纤维化形成中发挥重要作 用。在内异症相关盆腔粘连的研究中发现，激活的TGF-β1 及Smad相关基因高表达，在盆腔粘连中发挥着重要的促纤 维化作用[23]；同时，TGF-β1/Smad通激活也能提高细胞的 黏附能力，使异位内膜更易于黏附于盆腔的各个部位[22]； TGF-β1还能通过增加OCT4基因的表达从而增加细胞的迁 移能力，通过增加VEGF的表达，促进病灶的微血管生成， 使异位内膜易于浸润并增殖[24]。除此之外，激活TGF-β1/ Smad通后还能通过EMT过程进一步增加肌成纤维细胞 的数量，形成正反馈调节，导致纤维化持续发展[22]。
2.Wnt/β-catenin通：除了经典的TGF-β1/Smad通， 目前发现，Wnt/β-catenin通作为1个高度保守的细胞信号 通，能促进成纤维细胞增殖，并发生表型而形成肌成 纤维细胞，还能促进上皮细胞发生EMT，增加肌成纤维细胞 的数量，参与纤维化过程。在内异症小鼠模型中发现，Wnt/ β-catenin通发挥着重要作用[25]。体外实验也发现， Wnt/β-catenin通后能异位内膜及间质细胞的增殖及 能力，可能成为内异症治疗的重要靶点[26]。而且，雌激 素能激活Wnt/β-catenin通，导致异位内膜细胞中MMP-9 的表达增加，能进一步调节细胞外基质[27]；在内异症纤维化 形成的研究中发现，激活Wnt/β-catenin通可导致异位内 膜及间质细胞纤维化指标蛋白的表达明显增高，胶原收缩 能力明显增加[28]。因此认为，肌成纤维细胞也可能通过 Wnt/β-catenin通表现出一定的促纤维化能力。
综上，纤维化形成作为重要的病理过程与内异症的发 病密切相关，肌成纤维细胞通过分泌大量的细胞外基质、激 活纤维化相关信号通等作用机制参与内异症的纤维化形 成，但目前肌成纤维细胞的来源还存在争议，关于其活化、 增殖的调控机制及作用的研究方兴未艾，尤其是肌成纤维 细胞与EMT的关系仍需深入研究，通过进一步探索TGF-β1/ Smad、Wnt/β-catenin等纤维化相关信号通有助于寻找治 疗的关键性环节，为延缓或逆转内异症纤维化形成提供理 论基础，同时也为抗纤维化治疗提供靶点。另外，干细胞分 化形成肌成纤维细胞与内异症纤维化形成的关系也将成为 研究的新方向，其具体机制及信号通有待进一步阐 明，引入干细胞治疗将为内异症治疗开辟新领域。
来源：董千靖、段华、汪沙等，肌成纤维细胞在子宫内膜异位症纤维化形成中的作用[J].中华妇产科，2017，52（10）：714-716。
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