锂盐性双相障碍：一种的障碍？

　　锂盐在现代病学中的应用已超过六十年，目前仍是预防双相障碍复发的一线药物。很多纵向观察性研究所得到的锂盐治疗应答率数据高度一致；其中，一部分患者对锂盐应答奇佳，被称为“完全应答者”；这些患者不仅免于复发，同时回到了病前的功能水平。

　　Robins与Guze提出了描述具有诊断效度的障碍的五个维度，包括临床描述、实验室研究（生物学标记）、与其他疾病的界线、诊断在随访时的稳定性、家庭研究（是否具有家族聚集倾向）。事实上，对锂盐应答良好的患者在很大程度上满足上述标准，进而可以构成一个的诊断分类：

　　此外，越来越多的研究（包括近年来的多能干细胞研究）显示，一些生物标志物为这些患者所特有，并足以将其与锂盐治疗无应答者区分开来。因此，相比于其他障碍，“锂盐性双相障碍”似乎是范围更窄、同质性更高、遗传倾向更强的一类表型。将这些患者从其他障碍患者中出来，既具有重要的临床价值，也具有科学探索意义。

　　就临床而言，很多对锂盐应答良好的患者在使用其他治疗时，病情往往难以维持稳定；一旦由于某种原因而无法继续使用锂盐，如耐受性不佳，找到其他有效的治疗手段往往颇为困难。

　　研究者正致力于探索锂盐治疗应答的临床预测因素，目前已经有了初步的发现。两个关键特征在于：典型的发作性病程，即呈现很显著的病情发作，而发作间期恢复良好，两者泾渭分明；双相障碍家族史，尤其是对锂盐有应答的双相障碍家族史。鉴于现在可用于双相障碍长期治疗的药物比之前更多，发现更多的预测因素有助于医师选择最适合具体患者的治疗手段。

　　与此同时，还有很多问题有待进一步探索，如应答时间的不确定性。临床中，一些患者在使用锂盐数天后即有显著改善，但另一些患者则没有那么幸运，可能需要数月才能获得病情的稳定。这一现象使得一些人猜测，治疗第一年时的病情或许不能完全预测长期治疗转归。除临床实践外，可靠的应答预测因素同样有助于我们确定锂盐研究的时长。

　　将锂盐性双相障碍视为双相障碍的一种特殊形式，对于规划临床医疗服务同样有价值。例如，一些仅提供单次就诊或短期随访的临床项目可能会错过这一部分患者。另外，尽管双相障碍患者联用药物的情况十分普遍，但不必要的联用可能对患者造成，导致临床表现不典型化，进而迁延为难治性病例。事实上，一些潜在的锂盐性双相障碍患者正在接受并非最优的治疗。

　　就研究而言，相比于研发对几乎所有患者都有一点儿疗效的药物，研发针对其中一部分患者高度有效的药物更有价值。锂盐对一部分双相障碍患者具有性的出色疗效，其药效动力学似乎能为我们了解双相障碍的神经生物学机制提供重要的线索。然而，目前尚不明确锂盐的哪种效应与其预防双相障碍复发有关。研究者已提出了很多，从电解质平衡改变、膜转运、与第二系统多种元素的交互作用、钙信号传递，到生物节律改变及神经效应等。

　　另外，来自锂盐性双相障碍的研究发现也对现有的很多学术观点提出了挑战。例如，一般的双相障碍疾病分期观点认为，治疗越不及时，病程越长，患者转归越差；然而，对锂盐应答理想的患者似乎并不呈现这一特点。另外，此类患者的表型范围往往较窄，即疾病更“纯粹”，其家人同样如此，这一现象与双相障碍易共病其他很多障碍，以及双相障碍与这些科共病存在遗传重叠的观点相冲突。

　　与此同时，锂盐性双相障碍的治疗应答具有更高的遗传风险及家族聚集性，使得这些患者成为有潜力的遗传学研究对象：研究者首先开展的是候选基因的相关性分析，随后是全基因组分析。研究结果若得以复制，我们则有望开发出具有临床实用价值的工具，如多基因风险评分，以指导长期治疗的选择。

　　最近几年，多项研究在双相障碍新型模型中确认了锂盐治疗应答的性：发表于Nature的一项研究显示，相比于健康对照，由双相障碍患者多能干细胞分化出的神经元兴奋性更高；体外锂盐治疗则可减弱这一倾向，但仅限于那些对锂盐治疗应答良好的患者，而非应答不佳的患者。

　　过去20年间，锂盐在双相障碍长期治疗中的使用逐渐减少。在很多医生眼中，锂盐是一种“高难度”药物。然而，锂盐性双相障碍的存在提醒我们，对于一部分患者而言，锂盐不仅是最好的治疗手段，可能也是唯一的治疗选择。单从这个角度出发，这一患者群体也值得我们在临床及研究中加以关注。

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