拜耳丨继阿司匹林和之后又一个杰作

　　肝细胞癌HCC最大的逻辑悖论的是肝本来就是一个解毒器官，任何人吃的包括酒精在内的很多毒药进去，它都可以把它们当饭吃掉。药物也一样，再强大的杀毒剂，到了肝里面，都能被肝当成饭吃，所以治疗肝癌很难。拜耳（Bayer）药物Stivarga（regorafenib瑞格菲尼）获批扩大适应症，治疗那些已使用过肝癌药物sorafenib进行治疗，但疾病依旧出现进展的肝细胞癌患者。

　　光阴似贱，不向时间，反而令时间成为朋友。已经超过百年历史的拜耳公司，这次又向献出一份杰作。说到拜耳，莫愁不得不提一下药界传奇———阿司匹林（顺带提一句，2017年是阿司匹林120周年生日）。英国人启动的第一次工业主要靠机械的发明，而美国人和人启动的第二次工业则靠电器和化学工业（包括制药业）。拜耳公司正是在那个时候，发明了两个改变世界的药品——“世纪之药”阿司匹林和“的杰作”，一个，一个。莫愁不得不说，上世纪的医学江湖，简直药物合成满级了，即使到今天巴斯福合成的很多都是其他企业做不出的。如今，拜耳公司的江湖地位仍然是武林师级，作为最大的产业集团，它告诉我们：要相信有天赋这回事，尤其要让对面那个人相信。

　　莫愁和大家一样，喝了酒最后都通过肝脏把酒降解掉，降解酒精的叫酒精脱氢酶。所以酒精脱氢酶是用来降解酒精的，但是酒精脱氢酶里面有一个酒精脱氢酶5（ADH5，也叫做GSNOR），它可是被进化进行了，而用来降解一氧化氮的化合物GSNO。

　　肝细胞癌是最常见的肝癌类型。根据美国国家癌症研究所（NCI）的数据，全美今年将有约40710名新发肝癌患者，并有28290人将死于肝癌。

　　作为一种恶性癌症，肝癌的数据一直不容乐观——据统计，肝癌患者的5年率只有17.6%，不足五分之一。因此，肝癌患者急需新的治疗方案，延长他们的生命。

　　肝癌早期局限在肝内的时候，一个很好的方法就是进行肝移植，整个把肝换掉，在这方面，中国的302医院走在全世界的前列。

　　从来不给你自己的说明书，要设法找到创造你的基本机制。科学正是为此而产生的，通过医学，我们不断更新着自己的说明书，同时也知道了如何保养与维修。

　　由拜耳带来的regorafenib是一款激酶剂，能促进肿瘤生长的多种酶，其中包括了那些参与血管内皮生长因子通的酶。能阻断VEGFR 1-3，Tie-2，Raf-1、BRAF、BRAFV600，KIT，RET，PDGFR和FGFR。先前，regorafenib已获批治疗那些对现有疗疗无响应的结直肠癌或胃肠道间质瘤患者。也就是说，现在regorafenib这个药，除了用于结直肠癌或胃肠道间质瘤外，还可以用在治疗肝癌上。

　　每个价格区间都能成就一个牛逼的企业：几块钱的可乐，五十块钱的电影，几百块钱的服装，几千块钱的智能手机。而regorafenib这个药，由一个牛逼的企业造就，一种价格，多种适应症。

　　一百多年历史的药物有些已经悄悄地退出了历史舞台，有些已经在学术领域默默的消失了声音，而阿司匹林却依然活跃在SCI的舞台上，大放异彩。从退热到关节炎，到心内科的抗血小板治疗等，再到如今的抗肿瘤作用。

　　州总医院的Yin Cao博士，在今年的2017美国癌症研究协会（AACR）年会告了他的最新研究结果：长期定量服用阿司匹林可能与减少任何原因引起的（包括癌症）相对死亡风险相关。

　　但同时强调，与降低癌症死亡率相关的定期服用最短时间为6年。癌症死亡风险的减少可能是适度的，但是有效性随着体重增加，相关癌症死亡风险的增加越来越大。

　　这个研究纳入了1980~2012年间，健康研究中的86206例女性患者，和1986~2012年间，医疗专业人员随访研究中的43977例男性患者。评估在每项研究中基线和此后每2年的阿司匹林的使用。中位随访时间为32年。

　　研究中，与未定期服用阿司匹林的人群相比，定期服用的女性总体死亡风险降低7%，男性降低11%。癌症发病风险分别降低7%和15%。随访期间，8271例女性与4591例男性死于癌症。相比于未定期服用阿司匹林，定期服用与结直肠癌死亡风险降低30%（男性+女性），乳腺癌降低11%。前列腺癌发病风险降低23%，男性中肺癌风险降低14%。

　　在一项检验regorafenib治疗肝细胞癌潜力的临床试验中（莫愁注：这个审批是基于一个国际的，多中心，随机，双盲，安慰剂对照的III期临床试验RESORCE），研究人员招募了573名在接受sorafenib治疗后病情仍出现进展的肝细胞癌患者，并评估了这些患者在治疗后的总期（OS）、无进展期（PFS）与总体缓解率（ORR）。

　　研究发现，接受regorafenib治疗的患者中位数总期为10.6个月，中位数无进展期为3.1个月，而对照组的数据分别为7.8个月（OS）和1.5个月（PFS）。

　　曲折的人生并不，大多数人是毫无曲折一滑下去的。对于癌症患者来说，新的药物的出现，让他们在下滑的过程中看到了可以踩的刹车。

　　在总体缓解率上，接受regorafenib治疗的患者达到了11%，接受安慰剂的对照组数据为4%。今年1月，regorafenib获得了二线治疗肝癌的优先审评资格。今日，基于这些出色的数据，regorafenib得到了FDA的批准，将适应症扩大到了肝癌的治疗。

　　它的安全性也在1142例患者中进行的随机安慰剂对照试验得到了验证。瑞格菲尼治疗组与安慰剂组最常见的3级或以上的不良反应，分别为高血压（15.2% vs 4.7%），手足皮肤反应（12.6%对0.5%），疲劳（9.1% vs 4.7%），腹泻（3.2% vs 0%）。在最后一次治疗剂量后30天安慰剂组比起瑞格菲尼有更多的死亡（瑞格菲尼13.4% vs安慰剂组为19.7%）。

　　“对肝癌患者来说，他们能用上的治疗方案非常有限，”FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence）主任兼FDA药物评估与研究中心血液学与肿瘤产品办公室主任Richard Pazdur博士说：“这是FDA批准的首款能在sorafenib初始治疗停止响应后，继续治疗肝细胞癌患者的疗法。”

　　世界是以“更不确定的模样”更加确定起来的。事实上我们处在人类有史以来最确定的年代。莫愁期待更多的癌症药物能够为人类带来确定性。

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