陈文明教授解读《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》复发难治骨髓瘤治疗部

　　随着蛋白酶体剂、免疫剂在新诊断多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的广泛应用，MM患者的缓解时间以及期逐渐延长，然而MM患者最终都会复发。且由于蛋白酶体剂、免疫剂在一线已得到普遍使用，使得复发/难治MM的治疗选择越来越困难。在国内新药数量有限，复发患者治疗前进行疾病评估至关重要，选择合适的治疗方案可以进一步提高复发/难治MM的疗效，并使患者获益。现就2017年版MM指南中本部分内容做一解读。

　　充分的疾病评估对复发/难治MM患者的治疗尤其重要，需要对复发/难治MM患者进行完善的病史询问、体格检查以及骨髓瘤相关器官功能损伤表现(SLiM-CRAB)的检查。如果新诊断时是细胞遗传学标危的患者，复发时应该再次做细胞遗传学检查，看是否有克隆演化;如果新诊断时为细胞遗传学高危的患者，则不需要再次复查。对于复发/难治MM患者，需要明确是生化复发还是"临床或者活动性复发"[1]。除此之外，还需评估可能影响治疗策略的因素，包括疾病本身状态、前序治疗后缓解程度和缓解持续时间、治疗产生的相关毒副作用、干细胞移植的适合性以及患者疾病特征。

　　相关检查包括：血常规、血免疫固定电泳、血免疫球蛋白定量、肝肾功能，钙浓度和血乳酸脱氢酶等;尿常规、24 h尿总蛋白定量、24 h尿轻链定量，如果有条件可以加做尿免疫固定电泳、血清游离轻链;骨髓穿刺细胞形态学分析，有条件者根据需要决定是否加做细胞遗传学检查(G带染色、荧光原位杂交)等。针对骨骼的相关检测，可根据患者情况选择X线片(四肢病变)、CT(肋骨病变)、MRI(脊柱病变)或PET-CT成像(髓外浆细胞瘤)等检查，不使用ECT。

　　MM疾病进展定义为：血清M蛋白水平的绝对值升高≥5 g/L，尿轻链增加、绝对值≥200 mg/24 h;骨髓浆细胞比例升高≥25%(绝对值增加≥10%);出现新的浆细胞瘤或原有的短径≥1 cm的病变其长轴增加≥50%。

　　基于M蛋白增长的程度，复发MM可能表现为生化复发(无临床症状或MM相关的器官功能障碍)。疾病进展会表现出特征性症状和/或重要的器官功能损伤，如贫血、骨或软组织浆细胞瘤、高钙血症或肾不全。对于无症状的生化复发患者，M蛋白上升速度缓慢，仅需观察，3个月随访1次;但若患者出现单克隆蛋白增速加快(如3个月或更短时间M蛋白增加1倍)时，应进行治疗。对于伴有"SLiM-CRAB"的"临床复发或活动性复发"患者，需要启动治疗。

　　所有患者在复发时均应进行MM相关检查以明确是性还是惰性复发。如果发生轻链逃逸(常见于IgA型)、出现新的细胞遗传学异常、免疫球蛋白类型(需排除克隆重建)、骨外软组织浆细胞瘤等情况，可能不伴有"SLiM-CRAB"，应该是性复发，也应该进行化疗。而其他患者为惰性复发，此类患者不需要治疗，可以继续随访观察，每3个月复查MM相关指标1次。如果患者强烈要求治疗，可以先增加维持治疗药物的剂量，比如硼替佐米由每周1次调整为每周2次;来那度胺由10 mg调整为25 mg;沙利度胺由100 mg调整为150 mg。如果仍不能得到有效控制，可以在此基础上加用地塞米松。若仍不能得到控制，可以在此基础上加用细胞毒药物联合化疗。

　　目前国内外用于治疗复发/难治MM的药物有6种：(1)免疫调节剂;(2)蛋白酶体剂;(3)组蛋白脱乙酰酶剂;(4)糖皮质激素;(5)细胞毒药物;(6)单克隆抗体。

　　对于复发患者，如果有符合入组条件的临床试验，首先推荐加入临床试验。硼替佐米、来那度胺、沙利度胺目前仍是复发/难治MM治疗的关键药物，常与蒽环类、烷化剂、糖皮质激素联合使用。对于复发的MM患者，再的疗程数至少为6个，即使是患者在1～2个疗程就获得较深程度的缓解。对于复发的患者，应该以含新药的3药联合化疗为主，2药联合方案的疗效不如3药联合的方案。4药联合方案副反应相对较大，复发患者的耐受性差，一般用于年轻伴有高危细胞遗传学异常的患者，或者是多药耐药的患者。

　　不宜过度强调所谓的早期复发或晚期复发，它只是考虑药物选择的因素之一。对于复发的患者，需考虑患者的耐受性、既往药物的疗效(缓解的深度及持续时间)、患者的器官功能(心脏、肺、肾功能等)、血细胞(白细胞、血小板)数量等多种因素，决定药物的选择及剂量与强度。一般在疾病复发后选用新组合的化疗方案。如患者从未使用过某种(或某一类)新型作用机制的药物，可以考虑使用包含这种药物(或这类药物之一)的方案。近几年上市了针对MM的多种新药，在复发和难治MM中获得了较好的疗效。其中，新一代口服蛋白酶体剂伊沙佐米在中国已经完成Ⅲ期临床研究(TOURMALINE-MM1-CCS)，与对照组[来那度胺/地塞米松(Rd方案)]相比，其OS显著改善(25.8比15.8个月，P=0.001)，患者的耐受性好。该药近期将在我国获批上市。

　　自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是治疗复发/难治MM的重要手段。一般对复发的患者再次缓解后行自体造血干细胞移植或Allo-HSCT。微移植也是复发/难治MM的选择之一。随着对移植物抗宿主病预防和治疗的进步，降低了移植相关死亡率，Allo-HSCT特别清髓Allo-HSCT在细胞遗传学高危的复发/难治MM患者中有较大的治疗价值。

　　近几年治疗MM的新药不断出现，特别卡菲佐米、MLN9708、CD38抗体获准用于MM的治疗，这些药物目前在国内正在进行临床试验，不久将相继上市，为复发/难治MM患者提供更多的选择。

　　来源：陈文明. 《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》复发/难治骨髓瘤治疗部分的解读 [J]. 中华内科，2017，56( 11 )： 799-800

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