先天性心脏病胎儿和新生儿大脑皮质发育的影像学研究进展

　　，CHD）是一种最常见的先天性畸形，占全部胎儿先天性畸形的30%，其发病率在活产新生儿中占0.8%～1.2%，在死胎中可高达3%。由于胎儿先天性心脏畸形的疾病谱与小儿先天性心脏畸形不同，胎儿时期血流动力学与新生儿及小儿血流动力学不同，CHD在胎儿时期的超声表现不尽相同。

　　近年来，随着产前检查技术的不断进步和新生儿重症监护治疗医学不断发展，CHD患儿的检出率及存活率均明显提高。然而，越来越多研究表明，CHD患儿容易合并神经系统发育及功能异常，主要包括肌张力减退、小头畸形、脑卒中、癫痫，这些异常表现常常可追溯到胎儿期。除了明显的脑损伤外，CHD新生儿还常常合并脑沟回发育迟缓，如脑岛闭合率和闭合程度下降、脑皮质折叠复杂程度较正常儿低。脑沟回发育异常可影响胎儿多项生理功能，如智力障碍、视力障碍、、协调能力差。本文就CHD胎儿和新生儿大脑皮质发育的研究进展进行综述。

　　胚胎第18～19 d时，心脏原基内的中胚层间充质细胞聚集发育成为心管。此时，外胚层细胞增殖、内陷，形成中空的神经管。胚胎第23～25 d时，心管发生两个缩窄环而形成五个部分即动脉干、圆锥部、心室、心房和静脉窦。动脉干在头端与第一对主动脉弓相连，静脉窦在尾端与脐静脉、卵黄静脉和总主静脉相连。胚胎约在第4周形成原始血管系统，心脏开始搏动，并蠕动样收缩推动血液经由前肠周围的弓动脉、左右背主动脉和发育中的胚胎脉管系统流至胚胎各组织。第4～5周，神经管弯曲、膨大，出现端脑、间脑、中脑、后脑和末脑。

　　端脑发育为大脑皮质，由左右两个端脑泡组成。胚胎第4～8周，心管、心房、心室、动脉球分隔形成，此时，心脏发育更为迅速。圆锥动脉干内的动脉干嵴和心球嵴融合形成主肺动脉间隔，圆锥动脉干旋转后发展为螺旋缠绕的升主动脉和主肺动脉。胚胎第5周，原始心房顶部背侧壁的原发隔和继发隔向心内膜垫方向生长，并融合形成房间隔。室间隔则由主肺动脉间隔向心室方向生长与室间隔和心内膜垫融合形成。胚胎发育至第8周，其基本结构与正常心脏已无本质差异。这期间，神经管腔发育成脑室系统，其内充满脑脊液。胎儿从第12周至出生，由端脑泡衍化来的两个半球迅速膨大，逐渐分成了额叶、顶叶、岛叶、颞叶和枕叶。

　　胎儿第13周时，端脑壁层中的边缘带在局部地方增厚，成疣状嵌入皮质板。胎儿第15～16周，端脑壁层状结构逐渐出现，大脑半球表面逐渐出现许多弯曲的原发脑沟，脑沟分隔许多不规则区，称为脑回。妊娠第10～28周是生发基质，皮质神经元和神经胶质细胞的生成和迁徙的发生高速时期。此时，脑容量迅速增加，神经突触大量形成、突触连接广泛建立，脑代谢水平不断增高，对氧和营养物质需求迅速增加，此时正常的心脏结构及功能是大脑皮质正常发育的营养支持基础，并机体各器官血流灌注、营养和氧气供应。心脏结构发育异常可影响血流灌注，而皮质神经元对乏氧的性极高，大脑长时间低氧状态可导致大脑皮质发育障碍。因此，心脏与大脑皮质发育密切相关。

　　目前，影像学上对CHD患儿脑皮质发育的研究主要应用MRI技术，超声相关研究鲜见报道。CHD患儿脑皮质发育的产前研究较少，研究主要集中在产后新生儿期。

　　2013年Clouchoux等应用MRI研究发现孕晚期左心发育不良（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）胎儿的大脑皮层灰质和白质容量下降、皮层下灰质面积减少，并随着孕周增长差异逐渐增大。HLHS胎儿大脑皮质沟的出现延迟2～3周，主要表现在扣带沟、额上沟、中央沟、顶枕沟和距状沟。HLHS胎儿大脑皮质折叠延迟，表现为脑岛闭合不全和额叶、颞叶、扣带回、中央后回、枕叶的脑沟较对照组浅。该研究表明，CHD患儿在产前即存在大脑皮质发育异常。

　　2008年开始，多名学者应用MRI表面成像分析技术对出生后即需要进行心脏手术的严重CHD新生儿进行了大脑皮质研究，发现术前便存在大脑皮质发育改变，包括皮质表面总面积减少、脑沟减少、皮质折叠程度下降和脑岛闭合不全。其中，顶叶、颞叶和枕叶的脑回减少最为明显。脑回减少的表现与轻度的多小脑回畸形相似。脑岛闭合不全是脑发育不成熟的标志，可在86%的CHD患儿中发生。Ortinau等研究发现脑皮质面积减少和脑沟变浅具有区域差异性，左侧大脑半球主要表现在嗅束沟、扣带沟和中央沟，而右侧半球则主要是外侧沟后上支。

　　此外，不同类型CHD新生儿之间大脑皮质发育存在差异。HLHS胎儿岛叶折叠曲线降低更明显，大动脉转位（transposition of the great arteries，TGA）新生儿的脑岛程度更大，外侧裂更浅，这与Awate等的研究结果一致。随后，应用MRI技术对CHD患儿的大脑皮质发育研究逐渐由定性分析向半定量方向上拓展。2009年，Licht等对42例CHD新生儿（HLHS 29例，TGA 13例）进行颅脑MRI检查，应用半定量的全脑成熟得分（the total maturation score，TMS）系统来评价脑成熟情况，研究发现HLHS和TGA新生儿的TMS位于孕龄35周的第50百分位数，低于实际平均孕周4周水平，CHD患儿的头围低于正常值的1个标准差。CHD患儿的神经系统发育情况与早产儿相似，容易发生脑室周围栓塞（periventricular leukomalacia，PVL）。PVL主要是与血管分叉邻近的侧脑室周围脑白质损伤。TMS低、头围小、岛盖未闭合几率高和PVL风险增高表明，CHD患儿在宫内时就出现大脑发育受损。

　　目前，许多学者研究发现CHD患儿常合并大脑皮质发育迟缓，究其原因，主要存在两个因素：①CHD胎儿异常的心脏结构会改变胎儿脑血流动力学，导致胎脑灌注不足，引起脑皮质发育障碍；②心脏结构异常与大脑皮质发育异常存在共同的信号通和基因。

　　2003年Donofrio等首次发现晚孕期CHD胎儿的头围较正常胎儿小，推测CHD胎儿脑发育损害可能与宫内胎儿脑血流动力学异常有关。研究表明胎儿存在"脑效应"，即当胎儿处于缺血缺氧的状态时，机体为心、脑等重要器官的血液供应，通过使肠管、下肢等器官的血管收缩，最大限度地确保心脑等重要脏器的血管扩张。尽管如此，相关研究表明，这并不能完全纠正CHD胎儿血流灌注减少和血氧饱和度下降。2015年Nagaraj等应用动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）MRI技术观察CHD新生儿脑血管灌注，发现CHD新生儿的脑血管灌注量显著降低，且不同类型的CHD表现不尽相同，其中发绀型CHD患儿的丘脑、基底核核枕叶白质的血流量低于非发绀型CHD患儿。

　　Sun等应用相位对比MRI成像和T2成像技术观测孕晚期CHD胎儿血流灌注和大脑体积，发现CHD胎儿脐静脉及升主动脉的氧饱和度降低、大脑氧输出量减少15%和CHD胎儿大脑体积减少，并认为CHD胎儿的大脑氧含量减少和大脑发育受损有直接关系。目前产前常应用超声多普勒技术观测胎儿大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）频谱以判断胎脑血流灌注情况。多位学者发现CHD胎儿的大脑中动脉（middle cerebral artery pulsatility index，MCA-PI）较对照组降低，MCA-PI值的下降预示脑含氧量下降，机体启动脑效应使舒张期血流增加。

　　同时，脐动脉搏动指数（umbilical artery pulsatility index，UmA-PI）较正常对照组升高，多位学者提出了脑胎盘血流比（cerebroplacental ratio，CPR，CPR＝MCA-PI/UA-PI）来评价脑血流灌注情况。CHD胎儿的CPR较对照组降低，并认为当CPR<1时，胎儿存在严重缺氧，脑血流重新分布，CPR是预测围产期不良预后的一项指标。Clouchoux等发现HLHS胎儿的CPR会降低，胎脑血流灌注低和皮质表面区域减少有关。

　　心脏和脑的胚胎发育中涉及许多共同的基因及信号通。共同信号通主要包括：调控细胞增殖的非受体酪氨酸蛋白激酶SHP2信号通、notch信号通；作用于细胞定向分化的Nkx2.5基因；确定前-后体轴和特化左－右体轴的nodal基因等。胚胎发育在基因调控下进行，染色体和基因的异常可导致机体生长发育紊乱，许多染色体异常综合征常同时包含心脏畸形和神经系统异常，例如DiGeorge综合征、5p缺失综合征、13三体综合征、21三体综合征等，两者可能是由于染色体上基因位点缺失、突变和染色体数目异常所致。

　　DiGeorge综合征又称22号染色体微缺失综合征，为染色体22q11.2区域缺失导致。85%的DiGeorge综合征可表现出心脏结构异常，此外，该综合征还会影响神经系统发育异常，40%～50%的患者会出现小头畸形。Bingham等对DiGeorge综合征新生儿进行颅脑MRI检查，发现该综合征患儿外侧裂增大、脑岛闭合不全，并认为可能是脑岛在胚胎时期发育异常所致。Schaer等应用MRI技术对37例DiGeorge综合征患者脑皮质发育进行观察，发现患者的额叶和顶叶的脑回指数较正常组下降，并提示这可能会导致神经元连接异常，影响认知和行为功能，最终导致患者症发病率增高。13三体综合征患者常常会同时出现心脏及中枢神经发育异常，超过50%会出现不同程度的前脑、嗅神经和视神经发育不全，并伴有严重的智力发育迟缓；约67%～80%的患者会发生室间隔缺损、动脉导管未闭、房间隔缺损和右位心。

　　近年来，对CHD胎儿和新生儿脑皮质发育的研究认为CHD患儿存在脑皮质发育异常，表现为脑皮质体积减少、脑沟出现延迟、皮质折叠程度下降和脑岛闭合不全，并且脑皮质发育异常在宫内即已出现，并与CHD结构异常程度和类型有关。而目前对CHD患儿的研究主要是应用MRI技术对CHD新生儿进行颅脑发育观察，对产前CHD胎儿的脑皮质发育研究极少，此外，应用超声检查技术对CHD患儿脑皮质发育的研究鲜见报道。超声检查具有无创、方便、经济、可实时成像等优点，近20年来随着超声仪器性能的提升和人们对胎儿生理及畸形的发生、发展的超声特点进行深入研究，产前超声在降低围产儿死亡率和出生缺陷率方面起到了重要的作用。超声有可能成为宫内实时追踪观察CHD胎儿脑沟回发育的重要影像学方法，这对确定CHD胎儿是否合并脑皮质发育异常具有重大意义。

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