三步教你癫痫伴肾功能不全患者的选药

　　癫痫（epilepsy）是一种以具有持久的致痫倾向为特征的脑部疾病，全球约有五千万患者，我国患病率约为4‰～7‰，死亡率为一般人群的2～3倍。抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）的合理运用使其死亡率大大降低，当癫痫伴肾功能不全时，患者的选药与用药标准却少有人悉。本文从常用的AEDs的适应证、药物动力学、肾功能不全药物使用注意事项等方面分步选药，为该类特殊患者提供合理的用药标准。

　　AEDs可通过阻滞钠通道、钙通道，增强性递质γ-氨基丁酸（GABA）作用、拮抗兴奋性递质如谷氨酸等的活性等机制异常高频放电，从而控制癫痫发作。不同AEDs因其作用机制不同，对不同发作类型的癫痫产生不同效果。对于单药难以控制的发作类型常需联合用药。中国抗癫痫协会2015版抗癫痫药物修订指南指出，根据癫痫发作类型及综合征类型可为癫痫患者的做出初步选药标准（具体参照指南）。

　　AEDs吸收入血液后不同程度地与血浆蛋白结合，分布到各个组织器官，经肝脏或肝外途径代谢后以原型或代谢产物的形式从肾脏等器官排出体外。肾小球滤过未与血浆蛋白结合的游离型药物及代谢产物，肾小管将浓缩后的药物以主动转运方式排泄并将部分重吸收。

　　生物利用度决定了药物进入循坏的相对量及速度，是衡量生物等效性的依据；一级动力学表明体内药物在单位时间内以消除量与其浓度成正比，便于控制体内血药浓度；蛋白结合高的药物在血液内储存比例高，使其分布、转运速度及消除率相对减少蛋白结合率高的药物之间可相互竞争，引起相对游离浓度升高；半衰期是反应体内药物浓度消除速度的重要参数；血浆达峰浓度时间决定了其起效速度；代谢产物活性不仅影响药效，对肝肾等代谢器官也可产生一定的影响；通过同种肝药酶代谢的药物，引起或作用，可引起底物药物代谢加快或减慢，从而使其作用时间及浓度改变。

　　值得注意的是，当AEDs与其他肝药酶剂如利福平、地塞米松、乙醇，以及肝药酶剂伊曲康唑、酮康唑、异烟肼等合用时也会影响其药物浓度，需要调整剂量。

　　肾功能不全时，肾脏对药物滤过、重吸收及排泄能力下降，引起体内有效血药浓度及药物作用时间的改变。高血浆蛋白结合率、低滤过药物浓度及低代谢产物毒性将减少对肾损伤，而高血浆蛋白结合率引起游离活性药物浓度降低、体内分布容积减少、半衰期延长，对于AEDs起效、活性、毒性副作用等影响较大。

　　肾功能损伤时肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）改变，可作为肾功能损伤分期指标，并指导用药调整。目前将不明原因的GFR下降（<60ml/min）超过3个月称为慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD），根据GFR范围进一步分期。GFR<15ml/min时称为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD），常需要血液透析（hemodialysis，HD）、腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）、肾脏移植等替代治疗。肾脏清除率低的药物，GFR降低时其有效血药浓度改变不大，不需要经过特殊剂量调整；量小、血浆蛋白结合率低、分布容积少的药物易被清除，因而透析后给药剂量需经特殊调整。

　　不同AEDs因其作用机制不同可产生相加或拮抗效应，影响其药物动力学机制，对肾脏产生不同影响。当血药浓度过高时易引起尿毒症样表现，加速肾脏衰竭；血药浓度过低、透析后未补充剂量达到有效浓度时易导致癫痫发作。而肾功能损伤后GFR下降及透析后需要根据药物特性调整剂量，控制血药浓度。综上所述，生物利用度完全且稳定、长半衰期较、线性药代动力学特征、蛋白结合率低且呈饱和性、低肝酶作用、低代谢产物活性的AEDs具有更高的安全性与有效性，其血药浓度便于控制，是肾功能不全患者的理想药物选择。但是目前临床上关于AEDs与肾功能障碍的研究均为个案研究，今后需要大样本的随机对照研究进一步明确。

　　[1] 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南:癫痫病分册（2015年修订版）[J]. 人民卫生出版社, 2015.

　　[3] 中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫组. 抗癫痫药物应用专家共识[J]. 中华神经科, 2011, 44(1): 56-65.

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