专访Nature文章第一及共同通讯作者黄海亮博士：将GWAS位点精细化定位到单个碱基

　　6月28日Nature上在线发表了一个国际团队的最新：他们在炎症性肠病中，运用6万多个个体中的高密度基因型，对近100个GWAS位点进行了精细化定位。这项工作产生了更短,但是更为精准的炎症性肠病候选基因列表，也为炎症性肠病绘制了超高精度的遗传学图谱：多个位点甚至可以把致病变异锁定到单碱基精度。这些发现为了解炎症性肠病的机理打下了重要的基础，也为新药的研发提供了潜在的新靶点。

　　在遗传流行病学中，全基因组关联研究（Genome-wide Association Studies, GWAS）是在全基因组水平找出和疾病有关联的位点，从而了解疾病的遗传学机理。通过GWAS分析找到的基因组易感位点往往范围很大，其中很多序列变异仅仅具有统计意义上的关联性(association)，而并不具有性(causation)。由此产生的候选基因列表也非常的庞杂，包含很多其实和疾病没有关系的基因。

　　在GWAS分析后可以进行精细化定位（fine-mapping），进一步缩小易感位点，排除掉仅有关联性，而没有性的序列变异。这个精细化定位必须在大样本中进行严格的质控、并设计和使用新的分析方法。精细定位到何种程度影响了GWAS的发现在基础和临床研究中的应用价值。

　　黄博士给我们介绍炎症性肠病是自身免疫疾病，属于常见遗传疾病。其发病机理并不是很清楚，也没有治愈的手段。在欧美地区中，炎症性肠病发病率接近1%；在其他地区，例如东亚，它的发病率也在不断地上升中。炎症性肠病病人的直接医疗开销，仅仅在美国，就超过60亿美元一年，对国家和社会来说负担不小。所以研究这个疾病对患者和社会都很有意义。另一方面，炎症性肠病具有高度的遗传性，也是目前研究进展较好的复杂遗传疾病。前期的GWAS工作奠定了这个精细化定位研究的基础。

　　GWAS已经在基因组中找出了很多和疾病相关的位点。但是因为连锁不平衡效应，这些位点往往比较大，包含很多和疾病之间仅仅具有相关性，而非性的序列变异。在这些变异里面筛出真正的致病变异是一个还没有被解决的难题。这个难题也了研究人员对GWAS发现进行进一步功能上的解释和研究。黄博士解释他们这篇文章的主要贡献是设计并利用创新的算法，从GWAS找出的易感位点出发，将位点中和疾病具有关系的变异精确定位，最高精度可以到达一个碱基。

　　黄博士介绍这篇文章和其它研究不一样的方法有：第一，他们用了ImmunoChip。这是一个专门针对自身免疫疾病和炎症性疾病设计的芯片。这个芯片在已知的疾病位点包含了千人计划基因组图谱的全部变异，以及前期针对疾病进行的深度测序找出的变异。这个芯片了他们能高质量、近完整地覆盖欧洲人群中已知变异。

　　第二点：他们将此方法用到了6万多人的数据。这么大的数据他们的研究有足够的统计功效(power)来进行分析。

　　第三是质控（QC），精细化定位的质控要求比GWAS分析高得多。他们在现有的GWAS质控体系上，设计并加入了很多新的质控方法。

　　第四点是他们有三个实验室设计并运用了创新的精细化定位算法。整合这三个实验室的算法和结果了最终结果的可靠性。

　　黄博士告诉我们之所以能分析大量样本，最需要感谢的是国际炎症性肠病遗传盟(International IBD Genetics Consortium)、联盟和多个资助机构的经费支持。在协会的积极参与下，他们在全球范围内积累了超过8万例DNA数据（其中6万具有欧洲血统 ）。这是目前最大的炎症性肠病基因组数据，也只有在这样的规模里，他们的研究才能到达这样的精度。

　　黄博士说他们这个方法是一个可以用来普遍地分析多种常见遗传疾病的方法，可以用在大部分复杂遗传疾病上，包括疾病、自身免疫还有炎症性疾病。目前他正在将该方面拓展应用到疾病。

　　黄博士介绍该方法在临床上最大的应用之处是它可以让大家更清楚地了解炎症性肠病的发病机理。因为过去对很多GWAS找出的位点没有明确的解释，所以无法充分利用GWAS的发现。这个方法可以把GWAS找出的位点精确到更小的区域，甚至到一个碱基，因此可以更好的了解疾病的机制，也可以为药物研发提供靶点、机理等很多的信息。

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