麻醉致老龄化大脑神经毒性和机制的研究进展

　　老龄化大脑处于脆弱期，易受麻醉方式、物、手术创伤、血流动力学和术后疼痛等因素的影响而产生术后、人格、社交活动及认知能力的变化。这些变化包括以术后早期认知功能出现急性、短暂性和波动性改变为特征的术后谵妄（postoperative delirium，POD）和术后相对远期认知功能出现的慢性、变化甚微、需要通过认知功能测定才能诊断的术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）。老龄化大脑术后认知功能改变的机制尚不清楚，在2016年中华医学会第24次全国麻醉学术年会上，8位该领域资深（或知名）专家就"麻醉致老龄化大脑神经毒性和机制的研究进展"进行了讨论，现就有关专家的观点和近年有关的研究进展进行评述。

　　动物研究结果表明，老龄化大脑比成年大脑更易受到物或手术因素的影响，从而可能更易产生认知功能障碍，异氟醚和一氧化二氮麻醉后，与6月龄大鼠比较，18月龄老年大鼠更易对麻醉前所学习的空间记忆内容产生记忆缺失。相比之下，在上述相同麻醉或七氟醚麻醉的条件下，成年和老年动物对新的空间记忆力均未受损，表明物对神经生理学不同阶段的记忆巩固和获取过程有差异性影响。临床试验结果表明，60岁以上非心脏手术老年患者出院时POCD发生率为41.4%，术后3个月POCD发生率为12.7%，中年患者分别为30.4%和5.6%，表明相比中年患者，老年患者的大脑更易受到麻醉和手术因素的影响。老年患者大脑易感性可能与脑血流量降低、神经细胞进行性减少、突触数目减少、神经递质改变等因素有关。

　　AD是隐匿性发病老年痴呆，是一种以进行性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病，初期表现为轻度记忆缺失，与POCD相似。麻醉是POCD的潜在因素，所以部分学者推测麻醉和AD之间有一定关系。麻醉和手术因素可能使POCD最终为AD，促进或加速AD的发生。异氟醚可激活caspase-3并引起小鼠脑内β淀粉样蛋白的聚集，表明物可诱发与AD发病机制相同的病理过程，可能与挥发性激活半胱天冬酶活化β位点APP酶1（β-分泌酶）和γ-分泌酶表达上调有关，β-分泌酶和γ-分泌酶参与β淀粉样蛋白的生成。麻醉也可在生理体温条件下tau蛋白磷酸化，单次使用可导致暂时磷酸化，重复使用可使tau蛋白长期磷酸化。物对tau蛋白磷酸化的影响在Mapt突变的转基因小鼠品系中加重，且依赖于半胱天冬酶活性增加和β淀粉样蛋白的聚集，而这些变化恰恰是AD患者的特征性病理改变。但在人淀粉样前体蛋白过表达的Tg2576转基因小鼠的研究中发现，12月龄转基因小鼠异氟醚麻醉后认知功能未进一步恶化，但对非转基因小鼠可诱发认知功能障碍，可能与转基因小鼠的认知功能已损有关。异位β淀粉样蛋白过表达的转基因APP23小鼠异氟醚麻醉后，学习和探索能力反而得到改善。而这些研究结果不能证明物引起AD动物的认知功能障碍。

　　临床研究结果表明，麻醉手术治疗的患者，特别是多次麻醉的患者术后痴呆的风险增加。麻醉下行冠状动脉旁移植术患者术后1周，脑脊液tau和淀粉样蛋白β1-42水平升高，尽管术后6个月淀粉样蛋白β1-42水平下降，但tau蛋白水平仍然升高。在行特发性脑脊液鼻漏校正术的患者中，术后48 h内，脑脊液总tau和磷酸化tau蛋白水平逐渐增加。但也有研究认为麻醉与老年患者的痴呆或AD无关。这些临床研究结果不一致，可能需要大样本研究进一步验证。目前关于麻醉是否是AD因素的流行病学，尚不足以证明两者的关联性。2015年一些理和AD专家发表共识，指出"现有的人类研究无法确定麻醉和AD的关系，因为这种研究受原发疾病、痴呆和手术等因素的影响"。

　　当手术创伤等外周性刺激导致炎症反应发生时，炎症因子通过各种途径进入脑组织，激活小胶质细胞和星形胶质细胞等神经胶质细胞，从而产生一系列免疫反应，引起中枢扩大的炎症反应和认知功能障碍。中枢炎症反应可引起神经元变性死亡、突触可塑性受到损害、突触蛋白表达下调，这些可能是导致认知功能损害的重要病理生理基础。物，特别是挥发性物，可直接诱发中枢神经系统炎症反应。研究表明，异氟醚麻醉导致中枢神经系统中促炎因子TNF、IL-6和IL-1β水平增加，并且在AD转基因小鼠中，这些促炎因子增加得更明显。炎症因子IL-1β可使γ-氨基丁酸A型（gamma-aminobutyric acid type A，GABAA）受体介导的信号传导通激活，而该通的激活使神经细胞对全麻药物的性增加。七氟醚和异氟醚可上调促炎因子在神经元和小胶质细胞中的表达，但丙泊酚却可减轻挥发性物诱发的炎症反应。

　　中枢神经炎症反应可能是POCD的重要机制，针对炎症反应进行预防和治疗POCD主要包括两方面：一是通过外周炎性反应减轻中枢炎症反应；另一途径是直接中枢炎症反应。常见的是阻断炎症信号通的不同环节。在老年大鼠中，麻醉的IL-1β表达上调可激活NF-κB信号通，应用剂阻断NF-κB途径，阻断下游促炎因子（如IL-1β）的，炎症反应，从而缓解认知功能障碍。二甲胺四环素预处理老年小鼠，可异氟醚和手术诱发的TNF-α、IL-1β、干扰素γ表达，并且使抗炎因子IL-4和IL-10表达上调，小胶质细胞的过度激活，改善学习记忆能力。所以，中枢神经炎症反应可能是未来POCD防治的重要靶点。

　　物是如何作用于中枢神经系统并产生意识、短暂失忆和阻断痛觉等现象，其药理机制目前尚不完全清楚，在众多学说中，网络调控学说已成为主流观点，不同的物作用于不同的神经环节点，影响意识形成和记忆进程。目前有研究表明，物作用的神体也是导致记忆缺陷的机制之一，其中，性GABA A受体受到越来越多的关注。GABA A受体的亚型所包含的α5亚基受体（α5GABAA受体）的信号通与认知功能缺陷相关，并且在麻醉期间的记忆阻断部分是由于α5GABA A受体的活性增加，依托咪酯可使野生型小鼠海马CA1区的长时程增强受到，学习记忆能力受损，但对α5基因敲除的小鼠却没有影响，α5GABAA受体拮抗剂L-655，708预处理可逆转α5GABAA受体的长时程增强受到和学习记忆能力受损，证明了α5GABAA在麻醉导致的相关学习记忆障碍中的作用。类似的情况也可以在挥发性中观察到，麻醉之前，在成年小鼠使用L-655，708拮抗α5GABAA受体，可预防异氟醚麻醉后早期认知功能缺陷，说明异氟醚导致学习记忆障碍可能是通过α5GABA A受体发挥作用的。短时间使用物可使细胞表面的α5GABAA受体表达上调及活动持续增强，提示麻醉后永久记忆缺陷的潜在机制。

　　中枢神经系统具有高代谢、高耗能特征，所需能量用于维持电生理功能和内稳定，这种高耗能使得大脑对能量供应和线粒体功能改变非常，能量代谢和线粒体功能障碍与神经退行性病变关系密切。物是否会影响神经细胞的代谢，这些对代谢的影响会不会引起神经的退行性病变，进而损害学习记忆功能呢？近年来，有关物对神经细胞代谢影响的研究逐渐开展。有研究对丙泊酚麻醉后的海马组织进行蛋白质组学分析，发现丙泊酚麻醉后不同时点内现59个差异表达蛋白质，主要集中于麻醉后24 h内，其中有27个蛋白质涉及能量代谢。吸入异氟醚的实验中也出现了类似的结果，异氟醚麻醉使POCD老年大鼠21种蛋白质与正常老年大鼠表达有差异，其中6种蛋白质涉及能量产生，4种蛋白质涉及氧化应激，3种蛋白质涉及突触可塑性，这些蛋白质涉及的生物学功能可能是麻醉后认知功能损害的基础或是其继发代偿效应。在有关线粒体和能量代谢的研究中发现，挥发性异氟醚影响线粒体的功能，使线粒体通透性转换孔，增加活性氧水平，降低线粒体膜电位水平，减少ATP产生，导致学习记忆能力受损，但是地氟醚没有产生此影响。此外，七氟醚麻醉和手术可明显降低大脑皮质ATP含量且增加活性氧水平，使学习记忆能力受损，使用环孢霉素A（线粒体通透性转换孔）干预后，活性氧的聚集未得到改善，但大脑皮质ATP含量增加，学习记忆功能得到改善。

　　年龄的增长、麻醉或手术创伤刺激引起的钙和中枢胆碱能系统稳态失衡也可能是POCD的机制。胆碱受体随着年龄的增长而减少，中枢胆碱能系统功能逐渐减退，物可能通过中枢神经系统内乙酰胆碱的转运，从而对认知功能产生影响。吸人异氟醚可显著海马组织乙酰胆碱的，引起学习记忆功能发生变化，这些实验说明对中枢胆碱能系统的影响可能是吸入引起认知功能障碍的机制之一。乙酰胆碱酯酶剂或激动α7烟碱型乙酰胆碱受体均可神经炎症反应，缓解神经退行性病变，并且右美托咪定的抗神经炎症作用也是通过α7烟碱型乙酰胆碱受体激活胆碱能抗炎通来实现的。

　　在生理条件下，Ca2＋在细胞内不同的部位浓度不同，胞浆中Ca2＋的浓度比内质网和线粒体低，Ca2＋的稳态平衡在细胞存活中发挥了重要的作用，Ca2＋稳态的失衡可能参与物的神经细胞凋亡。研究表明，吸入激活ryanodine受体和InsP3受体（两种Ca2＋通道），且具有时间依赖性和剂量依赖性，使Ca2＋从内质网异常，胞浆中Ca2＋的增加诱发神经细胞凋亡和自噬，凋亡和自噬相互作用可能最终决定了神经细胞的损伤程度。

　　笔者在以上的论述中使用一些实验室的数据去表明麻醉对大脑可能有长期的不良影响，尽管目前关于物对人类中枢神经系统功能的影响还是存在争议，但这些实验室工作为物导致老龄化神经系统结构和功能的改变及机制提供了的生物学基础。总之，这些实验研究表明，与全麻药物可快速可逆的脑功能状态这一传统观点相反，麻醉可能对中枢神经系统功能产生长期影响，未来除了继续研究麻醉和手术的神经毒性外，还应该着手以下几个方面的工作：（1）在关注POCD的同时，应该更多关注POD，研究如何建立能精确反映临床POD的动物模型，优化检测指标，探讨触发POD的机制和因素；（2）确定神经炎症的作用和具体机制，继续深入研究神经胶质细胞激活后如何引起神经元的损伤；（3）进一步明确能量代谢障碍在POD和POCD的角色，明确它是中枢神经试图恢复自身能量代谢而进行调节，还是调节失败后的结果；（4）开展关于麻醉对AD、POD、POCD影响的有效规模临床试验或调查，寻找更具有性、性、无创的生物学标记物，应用脑功能成像技术研究发生POD或POCD的患者是否有影像学表现；（5）进一步评价其他因素如：术前疼痛易化、睡眠障碍或紊乱、改变等对POD或POCD的影响。

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