幼年期对视昕功能的损害及可能机制

　　随着医学的发展，孕妇非产科手术、新生儿和婴幼儿麻醉下实施的手术目益增多。幼龄期应用的安全性愈发受到关注。尽管有研究结果显示幼年期接受短时麻醉并不影响远期神经发育或脑功能，但大量动物实验及部分人群调查仍支持幼年期麻醉可导致神经系统发育损害和成年期认知功能损害，并对其中的深层机制的认识存在争议。Wilder倍，其中被诊断为认知功能损害的儿童有16.7%，同时伴有听力损害。感觉信息摄人的减少已被是认知功能发生退变的重要因素。那么幼年期作为脑发育及发育的高峰期，这期间除导致中枢神经系统广泛的神经元凋亡外，是否会损伤系统?功能损害的潜在机制又有哪些?本文就幼年期对功能损害及其可能机制进行综述。

　　乙醇与物有类似的作用及作用途径，可作用于1.氨基丁酸（1-aminobutyric acid，GABA）A受体及N一甲基-D一天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体。孕期大量饮酒可导致婴儿出生时罹患胎儿乙醇综合征，表现为一系列的形态、认知及损伤。孕期接受乙醇的C57BId6母鼠其仔鼠中有18%~20%的小鼠表现为感觉神经性听力损害和中枢性听力损害，其中中枢性听力损害被认为是学习记忆障碍的基础。早年的动物实验也发现孕期乙醇可致胚胎鼠基底膜细胞凋亡。

　　可卡因曾作为局部使用，在对其成瘾机制的研究中发现，可卡因也可作用于GABA受体。恒河猴孕期急性可卡因后其子代猴表现出听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）各频段阈值升高和峰间潜伏期延长，提示耳蜗损害和中枢听觉皮质损害。同时新生儿人群筛查显示孕期接触可卡因除造成新生儿体重下降外，ABR检测显示：Ⅲ~V波潜伏期延长，由于Ⅲ和V波依赖于脑干听神经核的完整性，潜伏期延长提示中枢性听觉系统受损。

　　作用于整个中枢神经系统而非特定的部位。形态学研究显示在脑发育的关键时期，除海马外，还导致前脑、中脑、小脑、脑干、脊髓和视网膜出现大量神经元凋亡。Brambrink等将新生猴于异氟醚5 h后发现中枢神经元的广泛凋亡主要集中于颞叶和初级视皮质，提示对整合视听感觉信号的颞叶和视觉皮质产生毒性作用，导致子代认知功能障碍。有研究发现吸人异氟醚不仅提高实验大鼠的ABR阈值，还听觉神经传导功能。较早的研究还发现，或者麻醉基因猪后分离其内耳的I型毛细胞，显微镜下观察可发现毛细胞的形态发生改变。另有一项回顾性研究分析了9例在孕期接受的新生儿的视觉模式倾向，与30例对照比较，这9例新生儿对视觉刺激的反应时间显著延长，而且对视觉刺激的模式倾向表现不一。研究者认为孕期接受物的胎儿视觉系统受损是导致出生后表现出行为异常的原因之一。

　　现在尚无研究明确物损伤幼年期视听系统的深层机制。但可根据现有文献资料，分析损害发育期中枢神经系统的机制，以及导致功能受损的其他因素的作用机制，总结损害幼年期系统的可能途径，以期为后续的深入研究提供大致方向。

　　多种物可通过影响线粒体氧化代谢导致神经元凋亡。100 umol/L的被通过降低线粒体膜电位、增加细胞色素C及活性氧（reactive oxygen species，ROS）的导致2周龄的神经元细胞凋亡㈦。对7日龄的新生大鼠进行的在体实验显示，镇静剂量的复合氧化亚氮与异氟醚麻醉6 h也引起急性的ROS上调，进而线粒体裂变、融合的平衡。经线粒体途径激活的细胞内氧基活动增强也是多种其他因素导致视听系统损伤的机制。比如常见的耳毒性药物——氨基糖苷类抗生素引起的听力损伤，已被多个实验与激活氧化应激相关的线粒体途径导致毛细胞损伤密切相关。Rolo和Pahneira的研究表明在糖尿病视网膜病变神经损伤的发病过程中，高血糖作用于线粒体电子传递链生成大量ROS导致神经细胞凋亡是一重要机制。

　　通过GABA受体或NMDA受体，产生中枢作用。在中枢神经发育高峰期，GABA起传导兴奋性信号的作用。使用、异丙酚、七氟醚，可能过度激活GABA受体，导致细胞氯离子外流、细胞超极化、钙离子内流致细胞内钙离子超载，造成神经系统兴奋性损伤最终发生凋亡。

　　NMDA受体不但与学习记忆有关，而且参与神经系统发育过程的调控。在神经系统发育的关键期给予NMDA受体拮抗剂，则阻碍神经组织的正常发育。另有认为NMDA受体拮抗剂使NMDA受体代偿性增多、活性增强，当前者移除之后，细胞钠离子及钙离子通道过多，致细胞内离子过载、细胞肿胀、Bax蛋白表达增加，最终引起细胞凋亡驯。在临床常见的视听损伤中，NMDA受体也起着重要介导作用。实验已证明NMDA受体活性升高与高胆红素血症致听力损伤密切相关。而过量谷氨酸激活NMDA受体活化也是糖尿病视网膜病变神经损伤的原因之一。

　　脑源性神经营养因子（brain derivedneurotrophic factor，BDNF）是脑内合成的促进脑神经发育的一种蛋白质。BDNF的代谢失调可引起过多神经细胞发育，进而引起细胞凋亡。在胚胎发育期间，BDNF和神经营养因子-3参与毛细胞与螺旋神经节间的突触连接形成，BDNF、神经营养因子-3和神经营养因子4增加螺旋神经处的神经细胞存活。分离出生后48 h的鼠螺旋神经节进行离体培养，培养基中加入BDNF的实验组神经元较空白对照组明显增多。糖尿病导致的BDNF失调也是视网膜神经损伤的重要原因。而有实验表明，出生后10 d的幼鼠于不同浓度异丙酚，24 h后脑BDNF水平较对照组有明显紊乱。

　　作用机制复杂，其对发育中系统产生影响的机制也可能复杂多样，而且各机制问可能并非相互存在，而是相互联系，互为。损伤系统的机制有着丰富的理论依据，需要进一步实验进行验证。

　　大量实验结果表明脑发育关键期于中枢药物（包括临床常用物）将引起中枢神经元广泛凋亡，引起远期行为异常和认知功能障碍，但发育脑后出现神经元大量凋亡是否是认知功能损害的合理解释仍存在争议。脑发育关键期也是视听觉等系统发育的关键时期，功能受损将引起后期语言及非语言认知障碍，从而导致认知功能损害。据现有研究结果可发现幼年期应用可损伤视听功能，但其深层机制及与远期认知损害间的联系，尽管存在理论基础，仍需动物研究及临床研究加以明确。对损伤幼年期视听功能及其机制的研究，不失为探索远期认知损害原因的好方向。

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