非他汀类药物治疗血脂异常

　　2013年美国心脏病学学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)血脂指南的发布在学界激起波澜，国内外众多学术组织相继发布文件阐明自己的观点。众多指南共识都以他汀类药物为基石构建血脂管理框架。近年来，一些新型非他汀类药物临床研究结果对现有的血脂管理提出挑战。以下以非他汀类药物为切入点，对相关问题进行探讨。

　　人们对动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的探索已逾百年，在粥样硬化斑块形成的各种学说中，最古老而具力的是胆固醇学说。一个多世纪以来，每个时代都赋予了胆固醇学说不同内涵：从最初动脉粥样硬化斑块病理学发现到在动物实验中复制粥样斑块，再到20世纪60年代的流行病学研究，胆固醇学说有了的理论基础。20世纪80、90年代，人们开始了他汀类药物干预胆固醇代谢的临床研究。随着研究结果揭晓，他汀类药物成为胆固醇学说的代名词，也迅速确立了其在治疗血脂异常中的核心地位。

　　他汀类药物在调脂中的作用虽已取得共识，但单一他汀降低胆固醇也瓶颈。一方面，由于他汀类降脂强度的局限，依赖剂量倍增降脂的疗效有限。另一方面，伴随他汀类剂量增加，不良反应也相应增多。近年来，一些新的非他汀类药物如依折麦布和前蛋白酶枯草溶菌素9 (PSCK－9)剂等的临床研究结果给突破他汀类降低胆固醇瓶颈带来曙光。新的非他汀类药物与他汀类联合能规避大剂量他汀类药物的副反应，使"强力降脂"和"使LDL－C尽可能低"的希望成为现实，引导血脂研究的深入。它们的登台亮相很可能给古老的胆固醇学说增加新的内涵，改变我们现行的血脂管理。

　　传统的非他汀类药物抗ASCVD效果并不满意，指南对于这类药物推荐也意见不一，分歧的核心在于对高TG患者是否应用贝特类治疗。对于这一问题的不同回答归根到底是对RCT的不同所致。理论上讲，一个可干预因素的确立需要从基础研究、流行病学及RCT等多方面获得完备一致的资料。三者相互印证，但作用并不等同。RCT是建立在流行病学和基础研究之上的，设计合理的RCT中往往已经包含了流行病学和基础研究的合理并有对干预措施一票否决的。没有完美的临床设计，RCT设计必定存在这样或那样的缺陷，但其局限只能通过完善RCT来解决而不是通过流行病学或基础研究来补充。以严格RCT为指南推荐依据的显然具有合并不可能在将来改变。目前，贝特类防治ASCVD的并不充足，主要理由是：(1)现有干预TG最重要2个研究[非诺贝特干预降低糖尿病事件(FIELD)研究和控制糖尿病患者心血管疾病风险行动(ACCORD)研究]的结果均为阴性。一个贝特类荟萃分析显示，其能降低约10%心血管事件风险(非冠状动脉事件和血运重建)，但对心血管死亡和卒中无影响；入选研究只有一个是在他汀类基础上加用贝特类且结果阴性。(2)FIELD研究中他汀类应用被认为影响了对贝特类的评价，但即使如此，在如此小比例应用他汀类情况下影响对比结果，可以看出贝特类预防心血管事件作用和他汀类不可同日而语。(3)ACCORD研究中所有患者接受的是中等强度的调脂治疗，按现在指南推荐，入选者至少近半数应接受强力调脂治疗，在此背景下，贝特类作用将更加受限。(4)"LDL－C达标后血脂风险主要来自高TG或低HDL－C"的推测是不严谨的，此假设建立在我们的"正常"LDL－C无致病作用之上，我们至今仍无法确定安全LDL－C界限，但从已有的临床数据看，再进一步降低LDL－C水平似乎比降低TG水平更可能取得效果。(5)没有以TG为靶目标的RCT研究。各研究回顾分析中TG降低和心血管事件降低之间无线性关联。干预TG的靶目标来自于临床RCT研究的亚组回顾性分析。(6)贝特类也有降低LDL－C作用，不能除外阳性趋势来自于降低LDL－C的获益。(7)虽然在流行病学研究和临床研究亚型分析中低HDL－C水平和高TG水平与心血管事件发生相关，但迄今为止升高HDL－C药物的研究都没有得出阳性结果。

　　我国血脂指南对贝特类推荐最为积极，在他汀类药物治疗后非HDL－C不达标加用贝特类治疗；而在他汀类之后高TG者在欧洲指南只是Ⅱb级推荐。2016年ACC/AHA发布的非他汀类共识原来观点将贝特类排除在外。从目前临床结果看，以胆固醇为中心，降低LDL－C预防心血管事件应该是主流。传统非他汀类药物很可能将逐渐淡出人们视线。

　　近来，非他汀类药物依折麦布和PSCK－9剂的临床研究备受瞩目。进一步降低终点事件：依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验(IMPROVE－IT试验)是第一个有重要影响的非他汀类药物研究。该研究显示在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中辛伐他汀＋依折麦布较单用辛伐他汀能显著降低心血管事件发生率而不增加不良事件发生率。另一个给血脂领域带来冲击的是2016年11月在AHA年会上发布的全球血管内超声评估PCSK－9剂逆转斑块研究(GLAGOV研究)，该研究显示他汀类加用PCSK－9剂evolocumab可以使LDL－C平均水平降至更低，同时逆转动脉粥样硬化斑块。研究未发现平均LDL－C水平达0.94 mmol/L时有安全问题。对LDL－C<1.8 mmol/L亚组的分析表明，LDL－C水平越低，斑块体积缩小越明显。非他汀类药物相关临床研究结果具有重要意义：(1)通过干预胆固醇代谢达到降低LDL－C目的，为胆固醇学说提供支持；(2)研究显示LDL－C降低与心血管事件降低直接相关，并提示"LDL－C更低一些更好"，为强化降脂提供支持；(3)为强化降脂提供新手段，同时也为不能耐受大剂量他汀类药物治疗者提供了有效的替代方案，使强化降脂真正落到实处。

　　目前，在新型非他汀类药物应用推荐上，指南基本一致，首选推荐他汀类强化，在治疗后不达标患者推荐应用依折麦布和PSCK－9剂。虽然，立足于现有临床的指南目前仍以他汀类首选和目标值界定推荐新型非他汀类药物应用；但新的研究结果已经对这种形成冲击：在极高危患者血脂管理上，联合用药强力降脂将挑战传统单一他汀类药物强化策略；在靶目标值上，非他汀类药物使我们有能力更大程度降低LDL－C水平，因此我们可以做到真正用获益大小或可接受副作用来定义LDL－C最佳靶目标值。非他汀类药物出现使我们有能力突破他汀类药物治疗瓶颈，改变我们对调脂强度和广度的界定。随着相关研究进一步深入，可能改变我们关于血脂管理的一些。

　　我国2016血脂指南在极高危患者治疗推荐中强调权衡利弊即注意调脂效益和副反应的兼顾，以中等剂量他汀类启动治疗，以LDL－C靶目标(<1.8 mmol/L)引导治疗。由于我国LDL－C水平基线稍低，如按指南对于典型极高危ACS或冠心病＋糖尿病患者，中等剂量他汀类能使多数患者达标，这致使我国极高危患者多数实际只接受单一中等剂量他汀类药物治疗。而2013 ACC/AHA指南对所有ASCVD患者推荐不考虑LDL－C水平直接大剂量他汀类药物治疗。2016欧洲心脏病学会(ESC)血脂指南也加大了降脂强度：对ACS患者推荐直接他汀类剂量强化，非ACS以LDL－C靶目标(具体值＋幅度)引导强化。在较高LDL－C患者以LDL－C具体值靶目标而在LDL－C较低患者要求LDL－C降幅>50%，这对于绝大多数患者需要大剂量他汀类药物才能达到。尽管ACC/AHA和ESC以不同的方式解读强化，但在实践中的实际效果是相近的。这是我国指南和欧美指南最重要的区别。

　　我国指南这一推荐与血脂管理高危强化的现代似乎不符，指南中提到最有力的理由是依据心脏研究2－治疗HDL－C降低心血管事件(HPS2－THRIVE研究)国人应用他汀类药物副反应明显高于欧美人群，因而不适合大剂量他汀类药物治疗。如果仅仅是副反应增加，我们似乎可以通过联合用药规避风险而高危强化原则，但强化降脂的中国ACS患者强化降脂干预研究(CHILLAS研究)并未显示国人高剂量他汀类药物强化能提供更多获益，主要基于此，我国血脂异常防治指南在极高危患者中既没有推荐大剂量他汀类药物，也未应用中等剂量他汀类＋依折麦布进行强化降脂。

　　2015年我国发表的"选择性胆固醇吸收剂临床应用专家共识"的观点则与我国血脂指南不同，共识依折麦布"与常规剂量他汀类联合用于ACS患者预防心血管事件"。常规剂量他汀类＋依折麦布用于ACS治疗的推荐来源于IMPROVE－IT研究的直接，共识做了联合首选推荐。目前，虽然国际上他汀类强化研究不是都得出阳性结果，但所有研究有利于强化的趋势是明显和一致的，对于极高危患者应用强化降脂策略应该说已经达成了共识。对比这些研究，CHILLAS研究设计上还存在样本量较小、强化力度不够、随访时间较短、非盲设计、他汀类应用种类不一等欠缺。笔者认为，我们现在还不能仅用"中国人群特点"来解释它们间结果的不同。况且，国人强化他汀类研究的阴性结果并不等同于他汀类＋依折麦布强化后也无获益。如果副作用可接受强力降脂也应该是中国极高危患者的首要考虑。目前尚没有强化他汀类和中等剂量他汀类＋依折麦布治疗的对照研究，IMPROVE－IT研究分析资料显示，加用依折麦布所致LDL－C下降比例和心血管事件降低率成正比，提示依折麦布效果来源于LDL－D降低并可以与他汀类效果媲美。另外，横向比较中等剂量辛伐他汀＋依折麦布治疗的IMPROVE－IT研究和单纯辛伐他汀强化的替罗非班到辛伐他汀研究(A to Z研究)和辛伐他汀和叶酸/维生素B12降低胆固醇和高半胱氨酸效果研究(SEARCH研究)，联合用药结果并不次于单纯他汀类强化治疗。由于中国人群他汀类治疗后心血管风险不低于甚至可能高于欧美人群，极高危者在他汀类应用时以副反应大回避强化并不是一个上上之策。笔者认为在国人ACS患者中选择中等剂量他汀类＋依折麦布联合应用作为一线首选是合理的。中等剂量他汀类＋依折麦布可能是真正符合极高危中国人特点的首选调脂策略。

　　非他汀类药物应用很可能给降脂领域带来性改变。血脂管理未来如何发展，个人认为主要可能有3个发展方向：(1)以胆固醇为中心进行血脂管理。合成、吸收和促进LDL－C消除的他汀类、依折麦布和PSCK－9剂将成为未来血脂干预的三驾马车。(2)个体化策略的出现。患者对他汀类的反应存在很大的个体差异，一般将其归因于胆固醇代谢不同环节的障碍。而他汀类、依折麦布和PSCK－9剂分别对应于不同环节，3种药物针对不同的胆固醇升高机制可能各有其特效人群。更精准高效的个体化血脂管理将提上日程。(3)强化降脂时代到来。非他汀类药物的出现使我们能够通过联合用药将血脂控制到我们希望的水平，以血脂水平为靶点设定的RCT出现。药物、血脂水平控制、斑块控制、斑块消退和心血管发病的关系将被明确，强化降脂的界限和适合降脂人群将被确定。强化降脂可能不仅仅应用于高危患者，对于新生斑块以逆转斑块为目的强化干预提上日程。高强度强化降脂使高危患者心血管事件风险进一步降低，而强化降脂界限前移逆转早期斑块使根治ASCVD成为可能。我们现在的以他汀类为基石的血脂管理策略可能因非他汀类药物的出现而发生改变，强化降脂时代的曙光已经展露。

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