葡萄牙当地时间9月13日下午，在第53届欧洲糖尿病研究学会（EASD2017）年会“新治疗：未来机会”专题报告中，多个候选药物的研究结果公布，为糖尿病、肥胖等代谢性疾病的治疗带来新的希望。下面医脉通就带您来了解下这些研究亮点：
1. 长效三重激动剂HM15211：减重效果远强于利拉鲁肽，并减少肝脏脂肪堆积（OP19-109）
HM15211是含有一种GLP-1/胰高血糖素/GIP三重激动剂多肽TA211，这是一种修饰的胰高血糖素类似物，可以结合三种受体，通过短PEG链与人糖基化Fc片段连接，从而可以延长PK/PD特性。
CHO细胞研究：HM15211通过所有三种受体细胞内cAMP集聚，提高胰高血糖素活性，通过热量消耗和脂质氧化产生很强体重减轻和改善脂质谱的作用。
在饮食的肥胖（DIO）鼠模型：经过4周治疗，与利拉鲁肽相比，HM15211减轻体重的幅度在DIO小鼠中高3.0倍，在DIO大鼠中高2.4倍（下图）。同时，在相同饮食的情况下并没有增加高血糖风险，这与其平衡的GLP-1/GIP作用相关。肝脏甘油三酯及血胆固醇水平显著降低，热量消耗增加，而利拉鲁肽组没有。这主要是脂肪氧化增加所致，进一步了胰高糖素的作用。
非酒精性脂肪肝（NASH）小鼠模型：HM15211同时降低小鼠肝脏甘油三酯和非酒精性脂肪肝活性值（NAS）。
因此，从目前的临床前研究结果看，HM15211很可能是一种值得期待的NASH和肥胖治疗的新选择。
BFKB8488A是一种双性抗体，可以通过激活脂肪组织FGFR1/Klothoβ受体复合物，激活成纤维细胞生长因子-21（FGF21），通过影响脂肪和糖代谢而起到调节体重的作用。
本研究系首次在人体中进行的1期研究，纳入71例肥胖的相对健康个体，按3：1分配，第1天接受单次在腹部或大腿皮下注射不同剂量的BFKB8488A或安慰剂，第2天和第8天之间接受体重调节饮食(封闭期)，共随访22天。
在封闭期内BFKB8488A组有显著的剂量依赖性体重减轻，而安慰剂组或低剂量组体重改变最小。值得注意的是，这种效应与食欲减退或热量摄入无关。（下图）
在较广的剂量范围内，BFKB8488A具有良好的耐受性。最常见不良反应为恶心，呈剂量依赖性。
LOGRA研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的为期12周的2期研究，将174例应用稳定剂量二甲双胍的T2DM患者随机分为TTP273（150mgQD或BID）或安慰剂组。基线平均年龄56岁，HbA1c 8.6%，BMI 32kg/m2。
TTP273的耐受性良好，无严重低血糖反应。最常见的不良反应是腹泻，发生率在安慰剂组为2%，QD组为 3%， BID组为12%，但治疗组恶心发生率低于安慰剂组。
结论：因此，TTP273非常有效而且耐受性良好，低剂量较高质量更好的效应。TTP273可以直接作用于小肠，神经-肠道内分泌途径可能是其主要的效应途径，不通过β-arrestin。低剂量的TTP273值得进一步研究。
4.人胰高血糖素受体（GCGR）抗体REMD-477：减少1型糖尿病患者的胰岛素需要量，改善血糖控制（OP19-112）
T1D啮齿类动物模型的研究显示，胰高血糖素受体阻滞在无需外源性胰岛素的情况下可使血糖恢复正常。
一项在21名（8男，13女）1型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，观察单次70mg REMD-477皮下注射对胰岛素需要量和血糖控制的影响。第4天的中期分析结果显示，与安慰剂相比，REMD-477组日胰岛素需要量降低32%(p=0.027)。第2及第3周，REMD-477组较安慰剂组CGM平均血糖分别低1.1mmol/L（p=0.006）和1.4mmol/L(p=0.008)；血糖达标（3.9-10.0mmol/L）时间分别较安慰剂组高9.5%（p=0.009）和13%（p=0.026）。且耐受性良好，无严重低血糖发生。
该场学术报告中的另一场报告中，在2型糖尿病患者中进行的单次剂量递增研究（OP19-114）显示，新型抗体（PCSK9）-肽（GLP-1）融合MEDI4166显示了，GLP-1受体激活导致的降糖及PCSK9激活导致的LDL-c降低的双重靶点效应，并有可以接受的安全谱。最终是否能带来心血管获益，值得期待。
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