重磅级文章解读肿瘤微研究进展

　　近年来，研究人员通过研究发现，肿瘤微与癌症的发生以及难以治愈存在密切关联，本文中，小编整理了近年来和肿瘤微相关的亮点研究，分享给各位，与大家一起学习！

　　根据最近发表在《Cancer Research》上的一篇文章，研究者们发现宿主免疫细胞中的β2肾上腺素受体（β2-adrenergic receptor）信号通能够调节肿瘤微中的CD8阳性T细胞的比例以及功能的分化。

　　该研究的作者是来自美国纽约的Roswell Park癌症研究中心的Mark J. Bucsek，等人。Mark J. Bucsek与同事们通过利用生理学、药理学以及遗传学等方面的手段，成功地在两种前临床小鼠肿瘤模型中降低了肾上腺素的压力信号。

　　研究者们发现，通过降低β2肾上腺素受体信号的活性，能够促进肿瘤微中的免疫耐受状态向免疫激活的状态发生转变。通过小鼠实验，他们观察到该信号水平的降低会导致肿瘤微中CD8阳性的T细胞相对于CD4阳性T细胞的比例的上调，此外，肿瘤间质中CD8阳性T细胞比例上升的同时还伴随着细胞免疫活性的增强，以及CD8阳性T细胞表面PD-1受体表达水平的降低。这一转变标志着肿瘤微中的免疫细胞打破了PD-1的免疫检查点的阻断。

　　在全球范围内，癌症是引发人类死亡的主要原因，当前主流的癌症疗法，比如手术、化疗和放疗等仅会表现出有限的治疗效果，当然这部分取决于肿瘤生物学的复杂性和异质性。近几十年来，随着纳米技术的快速发展，如今纳米医学受到了科学家们越来越多的关注，研究人员希望纳米医学能够帮助快速开发新型的个体化疗法来进行更加有效且可靠的癌症诊断及治疗。

　　正常细胞能够通过氧化磷酸化过程来获取能量，而肿瘤细胞则不像正常细胞，其会通过适应不同种类分布的肿瘤血管诱发的氧气供应不足的，利用不依赖氧气的糖酵解过程获取能量来，通过这种致癌的代谢，肿瘤细胞就会产生大量乳酸盐，以及过量的质子和二氧化碳，这些因素能够共同增强细胞胞外肿瘤微（TME）的酸度（pH），pH的范围通常在6.5至6.8，最终就会引发肿瘤转移性及其对疗法耐受性的增强。

　　随着纳米技术的快速发展，研究人员往往会利用多种类型的纳米材料来设计新型癌症靶向纳米疗法，在这项最新研究中，研究人员通过靶向作用酸性的肿瘤微，设计出了新型的多功能的纳米精准疗法，同时他们在文章中还概述了未来对酸性肿瘤微反应的纳米诊断技术的潜在发展方向。

　　根据大学癌症研究所（UPCI）的研究人员的初步研究结果，癌症病人体内某些免疫细胞含量过高或者过低都与病人对免疫治疗的反应程度相关。这项研究由UPCI讲席教授、头颈外科主任及项目组共同领导者Robert Ferris博士在美国举行的2017年美国癌症研究协会年会上公布。

　　这项研究是最近完成的由Ferris博士共同主持的CheckMate 141 3期临床试验的延伸，该试验表明免疫治疗药物nivolumab可以显著延长复发头颈癌病人的期，同时引起的严重副作用较少。

　　然而，并不是所有的病人对该药物的反应都相当，因此Ferris博士和他的团队想研究清楚是否病人的免疫系统的差别与更好的免疫治疗疗效有关。

　　研究人员发现病人体内表达PD-L1蛋白的肿瘤相关免疫细胞（TAICs）含量更高与更长的总期相关，同时更可能对药物nivolumab产生反应。TAICs是浸润到肿瘤内的免疫细胞，目前认为TAICs在肿瘤生长中发挥重要作用。

　　利物浦大学的一支研究团队最近发表了一项研究，他们发现了人体中胰腺癌细胞抵抗化疗的一种新机制。

　　胰腺癌是导致癌症死亡的一种重要癌症类型，目前的治疗方法都不是特别有效。因此进一步理解影响癌症病人对化疗应答情况的机制对于设计更为有效的治疗方法常重要的。

　　肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和成纤维细胞都是存在于实体肿瘤中的非癌化细胞，包括胰腺癌。越来越多的表明TAM和成纤维细胞能够支撑癌症进展、帮助抵抗治疗并促进癌细胞转移。但是这些细胞如何促进胰腺癌进展，影响癌细胞对治疗药物的应答到目前为止还没有得到完全了解。

　　在这项研究中研究人员对TAM和成纤维细胞如何促进胰腺癌产生化疗抵抗进行了研究。他们发现这些细胞能够通过分泌胰岛素样生长因子直接促进胰腺癌产生化疗抵抗。这些蛋白能够激活胰腺癌细胞内维持细胞存活的信号通使得癌细胞能够抵抗化疗药物。对胰腺癌病人的活检样本进行分析发现72%病人的肿瘤细胞都激活了维持细胞存活的信号通。

　　近日，刊登于国际Oncotarget上的一项研究报告中，来自Bellvitge生物医学研究所的研究人员通过研究了肿瘤微在结直肠癌对疗法产生耐受性过程中的关键作用，结直肠癌是全球第四大常见的癌症，也是引发癌症患者死亡的主要原因。文章中，研究者了肿瘤微中特定如何肿瘤细胞免于常规化疗方法的杀灭，对疗法产生耐受性是如今很多癌症患者面临的巨大治疗障碍，因此阐明癌细胞对疗法产生耐受性的机制就显得尤为重要了。

　　癌相关的成纤维细胞（CAFs）是和原发性肿瘤细胞非常相近的一类正常细胞，研究者David G. Molleví表示，由CAFs分泌的特定细胞因子、炎症趋化因子及其它可溶性因子能够减缓细胞循环的过程，从而影响肿瘤细胞的增殖；当在常规化疗存在的情况下，诸如上述因子就会稳定并且激活分泌的下游蛋白，从而尽可能地减少疗法的效用，然而目前有报道表明，对许多细胞因子有偏好的JAK/STAT信号通的或许就可以逆转上述过程。

　　急性髓系白血病（AML）是一种易发生药物抵抗和复发的性癌症。在美国大学分校医学院和莫里斯癌症中心的研究人员进行的一项新研究中，他们发现一种细胞表面能够促进急性髓系白血病生长。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Cell上。他们还证明利用一种治疗抗体该表面能够人源肿瘤细胞和人源异种移植小鼠模型的肿瘤生长。

　　“在这项研究中，我们发现CD98是促进AML生长的一个关键。阻断CD98能够有效白血病，通过微为癌细胞提供支持改善动物模型的情况。”文章作者Tannishtha Reya教授这样说道。

　　CD98是一个细胞表面，能够控制细胞之间的接触。之前研究发现CD98参与一些免疫细胞的增殖和激活，除此之外CD98的表达水平在一些实体肿瘤中也存在升高，并且与病人的不良预后有关。

　　在一项新的研究中，来自美国大学癌症研究所的研究人员出支持癌性肿瘤（cancerous tumor）生长的微也让身体派送去摧毁这种癌症的免疫细胞处于饥饿之中。这一发现有潜力显著地提高突破性免疫治疗药物的疗效。相关研究结果即将发表在Immunity期刊上。

　　研究人员当T细胞（一种免疫细胞）进入肿瘤微中时，它们的线粒体---在细胞内作为微型工厂发挥作用，制造细胞存活所需的能量和关键---开始萎缩和消失，这表明T细胞耗尽了能量，不能够发挥着摧毁肿瘤的任务。这一发现为现有的几种潜在的能够帮助T细胞发挥功能和增强身体抵抗癌症能力的临床方法打开大门。

　　论文通信作者、大学癌症研究所肿瘤微中心、免疫学助理教授Greg M. Delgoffe博士说，“激活人体免疫系统的免疫疗法越来越成为我们治疗性癌症患者的方法。它对一部分患者是有效的，但是实际情形是大约只有20%到40%的患者对这种疗法作出反应，人们仍不清楚其中的缘由。这是癌症免疫疗法的一个主要的问题，我们认为我们发现其中很大一部分答案。”

　　近日，来自美国纽约大学医学院的研究人员在国际学术期刊Nature上发表了一项最新研究进展，该研究或将推动胰腺癌免疫治疗方法的开发。

　　之前认为癌化的胰腺上皮细胞通过caspase8依赖性细胞凋亡发亡，而化疗药物也被认为是通过促进肿瘤发生凋亡来发挥杀伤作用。而与此相反，有研究发现癌细胞经常细胞凋亡过程维持自身存活。除了细胞凋亡还有另外一种程序性细胞死亡——程序性坏死，但目前对于这一过程在胰腺导管腺癌（PDA）中的作用仍不明了。

　　在这项最新研究中，研究人员报道称组成坏死体（necrosome）的主要成分RIP1和RIP3在PDA 中存在高表达，并且会在化疗药物吉西他滨的作用下进一步上调。在体外阻断necrosome能够促进癌细胞增殖，并形成性癌症表型。与之相比，在小鼠体内删除RIP3或RIP1反而会延缓癌症进展，同时还会出现免疫原性髓样细胞和T细胞的高度浸润。

　　近日，来自美国莱斯大学，MD安德森癌症中心，贝勒医学院等多个研究单位的研究人员共同了肿瘤微通过外泌体为癌细胞提供营养物质帮助癌细胞度过营养匮乏等情况的新机制。相关研究结果发表在国际学术期刊eLife上。

　　在上周由生物谷主办的2016外泌体与疾病研讨会上，与会专家深入探讨了外泌体与疾病从基础研究到临床应用的新发展。外泌体广泛存在并分布于各种体液中，携带和传递重要的信号，形成了一种全新的细胞间信息传递系统，影响细胞的生理状态并与多种疾病的发生与进程密切相关。2013年，发现细胞囊泡运输的调节机制的科学家们，荣获了当年诺贝尔生理学或医学。作为人体内一类重要囊泡，外泌体（exosomes）已成为科研热点。

　　癌症相关成纤维细胞是组成多数实体瘤肿瘤微的一个主要细胞类型。大量研究证明细胞代谢改变是癌症的一个显著特征，但大都将研究重点放在肿瘤细胞自身的适应性变化过程。

　　近日，著名国际期刊Nature发表了耶鲁大学研究人员的一项最新研究，他们建立了一个能够将antimiR靶向输送到酸性肿瘤微的药物输送平台，通过miR-155表达，淋巴癌发展。这一研究对靶向药物输送系统研究以及通过antimiR治疗癌症具有重要意义。

　　MicroRNA是是一类短的非编码RNA，表达在不同组织和不同细胞类型中，能够靶标基因的表达。MicroRNA在许多生物学过程中均发挥重要作用，其表达失调与许多人类疾病有关。之前研究发现一种叫做oncomiR的microRNA，其过表达对于肿瘤发生及维持具有非常重要的作用。目前已经有一些有效针对EGFR和HER2等癌基因的抗肿瘤靶向治疗方法，同时，通过反义核苷酸寡聚物oncomiR达到抗肿瘤作用的靶向疗法也正成为一种新兴治疗策略。

　　刊登在国际Cancer Cell上的一篇研究论文中，来自纽约大学医学中心（NYU Langone Medical Center）等处的研究人员通过研究了一项在抵御恶性白血病上的重大研究突破，这或为开发治疗白血病的新型靶向疗法提供一定的帮助，相关研究发表于国际Cancer Cell上。

　　文章中研究者通过阻断急性T淋巴细胞母细胞白血病（T-ALL）核心中T细胞表面的特殊蛋白受体的活性，从而成功地并且逆转了T-ALL的特殊癌性白细胞的生长。对小鼠和人类细胞进行试验，研究者发现，阻断名为CXCR4的特殊就可以在两周内骨髓和脾脏组织中疾病的进展，而CXCR4是一种特殊的归巢受体蛋白，其可以帮助T细胞成熟并且将血细胞吸引到骨髓中；而该实验可以使得实验活老鼠机体中的白细胞至少超过30周时间免于癌变，进一步对发展为T-ALL的小鼠进行研究发现，剔除CXCR4所结合的蛋白CXCL12或许也可以阻断T-ALL的进展。

　　研究者Susan Schwab博士说道，本文研究首次发现，CXCR4信号对于急性T淋巴细胞母细胞白血病的细胞生长和疾病发展非常必要；而我们的实验则发现阻断CXCR4就可以摧毁白血病细胞。目前研究者制定了很多试验计划来寻找CXCR4的拮抗剂，而且研究者希望更多的是结合当前已经建立的化疗体系来进行寻找；抗CXCR4的药物目前正在初步试验阶段，用以治疗特定类型的髓样白血病，而且截至目前这种药物的耐药性较好，但目前却并没有应用于治疗T-ALL中。

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