石远凯：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心上市后临床研究

　　中性粒细胞减少症是细胞毒类化疗药物主要的剂量性毒性，尽管中性粒细胞减少没有临床症状，但与很多临床转归相关，包括发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）、感染、败血症等相关并发症，最终导致患者死亡风险的增加。FN还可以导致化疗药物剂量降低或周期时间延迟，使患者不能够接受足量、按计划时间的化疗，从而降低化疗效果。

　　《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识（2015年版）》推荐肿瘤化疗期间FN风险发生率>20%的患者，预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。rhG-CSF通过刺激肿瘤患者体内性粒细胞的增殖、分化，预防和治疗细胞毒类药物导致的中性粒细胞减少症的发生。由于rhG-CSF半衰期短，每个化疗周期需连续使用多次，给临床应用带来诸多不便。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是rhG-CSF 经聚乙二醇化修饰后的长效剂型，既往的研究已经表明每个化疗周期仅需用药1次即可有效预防中性粒细胞减少症的发生，提高了患者的依从性。

　　2012 年，中国第一个PEGrhG-CSF上市，注册临床研究的结果显示，与rhG-CSF 相比，二者疗效和安全性相似。为了进一步研究PEG-rhG-CSF在临床实际应用中，特别是多个化疗周期连续应用的疗效和安全性，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院作为牵头单位，开展了一项多中心、前瞻性、性单臂的Ⅳ期临床试验，现将该研究结果报告如下。

　　本项临床研究自2013年5月至2016年2月进行，全国30家研究机构共计入组420例受试者。入选标准：1）年龄≥18岁的男性或女性；2）接受多周期化疗的肺癌、头颈部癌、卵巢癌、结直肠癌等恶性实体瘤患者；3）无明显血液系统疾病；4）入组前Hb≥7.5 g/dL、WBC≥3.0×109/L、ANC≥1.5×109/L、PLT≥80×109/L；5）无出血倾向；6）无明显心脏、肝、肾功能异常。主要排除标准：1）乳腺癌和淋巴瘤患者；2）难以控制的感染；3）同时正在接受其他临床试验；4）接受过造血干细胞移植或。本临床研究已经获得各参加医院伦理委员会批准，所有入组患者均已签署知情同意书。

　　PEG-rhG-CSF患者体质量≥45 kg者给予6 mg/次/化疗周期，体质量<45 kg者给予3 mg/次/化疗周期。给药方法及时间：化疗药物给药结束后48 h后皮下注射PEG-rhG-CSF，优先选择两侧手臂的三角肌下缘注射。

　　主要包括：1）每个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率和持续时间；2）各化疗周期的3级中性粒细胞减少症的发生率；3）中性粒细胞绝对值（ANC）的动态变化；4）每个化疗周期FN的发生率和持续时间及抗生素使用率；5）不良事件发生率。1.3 统计学分析本研究采用SAS FOR WINDOWS软件进行统计学分析。计量资料依据其是否符合或近似正态分布，描述其例数、x±s、中位数、Q1、Q3、最小值及最大值；计数资料描述其频数、比例、百分构成比或率，并计算95%置信区间。假设检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

　　全部420 例患者中，完成2 个周期以上治疗者301例。其中未完成2个周期治疗的受试者包括：自愿终止研究57例（13.57%），失访41例（9.76%），其他原因10例（2.38%），不良事件6例（1.43%），疾病进展或复发3例（0.71%），出现符合终止研究标准的情况2例（0.48%）。使用PEG-rhG-CSF进行初级预防的患者379例，次级预防患者41例。患者基本情况见表1。

　　4级中性粒细胞减少症的发生率接受初级预防患者若FN风险发生率>20%，包括既往接受化疗或放疗过程中出现持续中性粒细胞减少、肿瘤累及骨髓、近期手术和（或）性伤口、年龄＞65岁接受足剂量化疗，首个化疗周期就应使用PEG-rhG-CSF进行初级预防。共计379例受试者，其中273例（72.03%）进入符合方案集（PPS）。第1个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率为4.76%（13/273），第2～4个化疗周期分别为1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96）。

　　第1个化疗周期3级中性粒细胞减少症的发生率为11.36%（31/273），第2～4 个化疗周期分别为6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96），见图2。接受次级预防入组患者经过1个周期化疗后，出现3/4级中性粒细胞减少症，并计划在后续化疗过程中使用相同的化疗方案，在后续的每个化疗周期使用PEG-rhG-CSF进行次级预防。共计41例受试者，其中28例（73.03%）进入PPS。筛选期4级中性粒细胞减少症的发生率为25.00%（7/28），3级中性粒细胞减少症的发生率为71.43%（20/28）。给予PEG-rhGCSF治疗后，4级中性粒细胞减少症第1个化疗周期下降至3.57%（1/28），后续第2～3个化疗周期分别为0（0/28）和6.67%（1/15）。3级中性粒细胞减少症的发生率第1个化疗周期下降至10.71%（3/28），后续第2～3个化疗周期分别为14.29%（4/28）和0（0/15），见图3。

　　以上结果表明，预防性使用PEG-rhG-CSF能够有效降低接受化疗的实体瘤患者3/4级中性粒细胞减少症的发生率，且初级预防的疗效优于次级预防，多周期使用疗效一致。

　　接受初级预防的受试者，第1个化疗周期FN发生率为0.73%（2/273），持续时间中1例患者为2d，1例为5d，第2～4个化疗周期FN发生率均为0。接受次级预防的受试者，在筛选期和使用PEGrhG-CSF支持后，FN发生率均为0。

　　PEG-rhG-CSF药效维持时间长，每个化疗周期仅需使用1次，可减少患者反复接受注射的痛苦和不便，提高治疗依从性。为了简化治疗，方便临床使用，给药剂量不按照患者体质量计算而采用固定剂量的PEG-rhG-CSF。PEG-rhG-CSF分布在细胞外间隙，且细胞外液容量不会因体质量增加而成比例增加，因此在较高体质量甚至超重或肥胖的癌症患者化疗后单次给予6 mg 固定剂量的PEG-rhG-CSF与每日1次5 μg/kg的rhG-CSF是等效的；另一种顾虑是对于低体质量患者会影响药物的安全性，比较分析不同体质量组包括骨痛在内的不良事件发生率和严重性，结果显示是一致的，且与应用rhG-CSF的患者无区别。

　　自第1个化疗周期开始使用PEG-rhG-CSF，可以显著有效地预防化疗所致的3/4级中性粒细胞减少症发生率及减少的持续时间，减少患者在整个化疗周期内发生感染的风险。本研究结果与国外PEGrhG-CSF（聚乙二醇非格司亭）和本品Ⅱ期/Ⅲ期临床试验的结果类似。

　　在国外一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中，123例结直肠癌患者在化疗中应用聚乙二醇非格司亭，FN发生率为2%。一项非小细胞肺癌的II期临床试验研究中，30例化疗患者采用聚乙二醇非格司亭，第1个化疗周期中有1例患者发生FN。

　　一项以Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者为研究对象，采用紫杉醇联合卡铂14 d密集化疗方案的Ⅰ期临床试验研究中，40例患者化疗后采用聚乙二醇非格司亭，只有1例患者在第4个周期发生3级FN。在一项乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤的随机对照双盲试验中，试验组和对照组聚乙二醇非格司亭分别于患者化疗结束后4h和24（±2）h给药，非小细胞肺癌的患者试验组和对照组分别纳入44例，第1个化疗周期FN的发生均为0；卵巢癌的患者试验组纳入8例，对照组纳入11例，第1个周期试验组1例患者发生FN，对照组2例患者发生FN。

　　本研究PEG-rhG-CSF 最常见的不良反应为骨痛、关节痛、肌肉酸痛，一般持续2～3 d，能够耐受。对于中度骨痛，给予布洛芬、双氯芬酸钠等非甾体抗炎药进行治疗。未发现相关的罕见不良反应，如脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、严重反应等。

　　本研究药品与上市前的临床试验相比未出现新的不良反应，但发生率明显低于国外同类产品的报道，国外相关研究骨痛发生率为25%～38%。其原因可能是本研究入组的较晚期患者较多，Ⅳ期患者占35.48%，疾病并发症影响了疼痛和药物相关性的客观评价。此外，也可能与患者接受化疗使用的药物有关，如紫杉类药物可引起骨痛。

　　综上所述，本项多中心、前瞻性、的临床研究显示，在上市后多瘤种、不疗方案应用的情况下，特别是多个化疗周期连续应用时，PEG-rhG-CSF的不良反应在可耐受范围内，每个化疗周期仅需用药1次即可达到有效预防中性粒细胞减少症的作用，为我国患者化疗时预防性使用rhG-CSF类药物提供了新的选择，同时为临床合理应用PEG-rhG-CSF提供了新的依据。

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