【CDS2017】宁光教授：不同肠型影响降糖药物疗效发挥

　　11月23日上午在CDS2017大会主会场，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的宁光教授进行了精彩的学术报告。

　　我国糖尿病患病率逐年增加，基于Reaction研究的人群进行随访，对全国范围内20个社区、20万人进行了4C研究，评估糖代谢状态、心血管代谢因素、心血管事件及相关死亡发病情况、恶性肿瘤及相关死亡发病情况。

　　基线时HbA1c升高（5.7％～6.4％）但空腹及餐后2小时血糖正常的人群糖尿病发病率及风险显著高于正常糖代谢人群。

　　中国心血管健康状态堪忧：心血管健康达标率仅为0.2%，心血管健康行为达标率为0.7%，心血管健康因素达标率为13.5%。

　　相比糖尿病但尿蛋白正群，糖尿病合并微量白蛋白尿患者心血管事件及全因死亡发生率显著增加；糖尿病合并大量白蛋白尿患者上述事件发病率进一步增加。

　　宁光教授指出：生活方式改变、老龄化和肥胖是中国糖尿病流行三大主因，目前的研究旨在探讨社会因素（比如心理、配偶、吸烟饮酒等）、污染（双酚A等干扰物）、细胞因子和遗传因素致病作用，解析20种因素与糖尿病风险的相关性，并通过前瞻性研究得以。

　　研究人员基于2016年300亿以上搜索数据的网络标签，选取出饮食烹饪倾向数据，涵盖了2.1亿人口，描绘出了中国人饮食行为地图。比如，喜煎炸人群多分布在东北和华北，这种高能量饮食习惯与低气温分布接近，倾向烧烤的人群多分布在东北和京津冀，海南地区受移民因素影响。此外，喜辣的人群多分布在西南及西北地区，倾向涮的人群多分布在四川附近和，为火锅文化主导地区。生鲜地区分布不明显。其中煎炸、烧烤、辣等“重”口味受年轻人喜欢，25-34岁人群最多，并随年龄的增长而减少，而生鲜的比例则不变。

　　研究者利用互联网行为大数据筛选代谢高危人群和高危行为，推进预防和干预初步数据显示辛辣饮食减少糖尿病发病，而油炸食品增加糖尿病发病。

　　宁光教授团队通过“复杂疾病简单化”的研究策略对肥胖进行了深入研究，通过对中国青少年极端肥胖队列（GOCY）的外显子测序研究发现NPC1基因失活突变与肥胖有关。NPC1编码调节细胞内胆固醇转运的蛋白，突变致溶酶体内胆固醇集聚；Niemann-Pick病C型致病基因，与肥胖有关与否无；NPC1低频失活变异增加男性肥胖发生风险，基因型与性别交互作用；NPC1杂合突变雄性小鼠可促发高脂饮食的体重增加和脂肪堆积。

　　因为白色脂肪导致肥胖，棕色脂肪可以减重（棕色脂肪含量与人体脂肪面积、糖脂水平呈负相关），因此白色脂肪棕色化为减重新方向。北欧的研究表明，健康体内存在棕色脂肪，而我们针对4011名进行的研究发现中国健康棕色脂肪出现率为2.7%，这与中肥胖呈负相关。GOCY队列IRX3低频失活变异增加人类肥胖风险，这IRX3与促进白色脂肪棕色化有关。而GOCY队列测序还发现LGR4变异增加肥胖风险2.33倍。因此，可通过调节白色脂肪棕色化的相关代谢通来防控肥胖，有助于糖尿病和心血管疾病的防治。

　　NAFLD是新发糖尿病的重要因素，数据表明基线脂肪肝人群4年糖尿病发病率（22.5%）显著高于基线非脂肪肝人群（9.0%）。

　　宁光教授还谈到了代谢性疾病的“肠道起源”的研究策略，提出“肠道-下丘脑-胰腺”这样的调节环新概念，用来探讨2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病新的治疗方法。

　　除了遗传因素之外，肠道菌群也参与肥胖的发生。GOCY队列肠道宏基因组测序肥胖人群肠道菌群特征，发现217个差异肠道共生菌；BT菌可降低脂肪含量改善肥胖机制，发现30余种潜在益生菌和益生元（可肠道菌群向有利于身体的营养素）改善肥胖。

　　肠道菌群BT、AKK菌通过调节代谢产物从而参与肥胖的形成。肥胖患者中BT菌明显减少，会影响谷氨酸盐水平与脂肪氧化，而AKK菌亦降低脂肪含量，葡萄等食物中含有的原花青素等物质有助于改善脂肪炎症。

　　研究发现2型糖尿病的肠道菌群组成不同，代谢胆汁酸能力也不同，而a-糖苷酶剂可能通过改变肠道共生菌改变血胆汁酸组分，也就是说肠道菌群及胆汁酸介导拜糖苹减轻体重和胰岛素抵抗。

　　研究者根据基线菌群将患者分为拟杆菌B及普氏菌P肠型，发现B肠型对于拜糖苹疗效更好。因此，对于这部分人群可以进行肠道菌群的干预，来增加其对降糖药物的性。

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