研究显示非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在糖尿病患者中患病率明显增高,我们以脂肪肝诊断金标准H-MRS定量分析法来看,在普通人群中NAFLD患病率大约为30%~40%,而2型糖尿病患者中NAFLD患病率却高达70%~80%,见图1。
我国糖尿病患者约1.1亿(11.6%),糖尿病前期患者约4.9亿(50.1%),糖尿病前期/糖尿病人群中NAFLD患病率约24%~33%/60%~80%(国外报道),因此推测我国糖代谢异群中NAFLD患病人数众多。
糖尿病是NAFLD发生非酒精性脂肪肝炎(NASH)和肝纤维化的因素。糖尿病的代谢状态和NAFLD的病理之间存在复杂的相互作用,单纯性脂肪肝,在2型糖尿病中也并非良性病程,随着病程的延长也可导致肝脏损害及纤维化,合并糖代谢异常的NAFLD患者更易发展为NASH和肝纤维化。采用无创诊断方法,糖尿病患者中肝纤维化的检出率明显增高。采用肝脏病理活检,糖尿病患者肝脏炎症、纤维化的检出率明显增高。伴有NAFLD的2型糖尿病肝病相关死亡率增加10倍,总体死亡风险增加2.2~3.3倍。
2型糖尿病加剧NAFLD的进展,可能与胰岛素抵抗和β细胞功能缺失等相关,具体机制见图2。
糖代谢异常的人群中肝酶增高检出率29.5%,而糖尿病病程可能是NAFLD发展为进展性肝病的因素。2型糖尿病中NAFLD严重程度增加胰岛素抵抗加重,血糖亦增高,而这也使肝癌的发生风险增加。另外,糖尿病合并NAFLD患者更易发生心血管疾病及微血管病变(肾脏病变和视网膜病变)。
根据2010中华医学会内分泌分会NAFLD与相关代谢紊乱诊疗共识,NAFLD的诊断参考如下。
➤临床表现:可无明显症状及体征或伴有乏力、消化不良、肝区隐痛等症状,常伴超重/肥胖、糖尿病、MS等症状。
➤B超示:脂肪肝(最常用,性低)。无法进行或不能进行影像学检查(如大规模流行病学研究),血清指标和评分是诊断脂肪肝可选的方法,最有效的脂肪肝评分是脂肪肝指数(FLI)、SteatoTest及NAFLD肝脂肪评分,能可靠地预测是否存在脂肪肝,而非严重程度。
➤可控的衰减参数(CAP)能诊断脂肪肝,但对区分组织分级作用有限(没有与1H-MRS对比过)。
➤肝脏病理活检是了解是否存在NASH及其严重程度的唯一有效“金标准”,没有一项无创的检查可替代。
➤细胞角蛋白-18片段(肝细胞凋亡的标志)对NASH的诊断有轻度的准确性(性66%,性82%)。
弹性超声是明确肝纤维化的一种新型的手段。瞬时弹性成像能更好地检测到肝硬化,而非进展性纤维化。其假阳性率高于假阴性率且NPV高于PPV,因此用于诊断桥样纤维化或肝硬化的价值不足。在高BMI和/或胸壁厚时结果不可靠。加权磁共振成像和弹性磁共振是目前诊断肝纤维化新的影像方法,弹性磁共振较弹性超声诊断肝纤维化的准确性增高——有待于进一步。
根据2017AASLD实践指南,以下情况需要进行肝脏病理活检穿刺:NAFLD诊断仍不明确者,无创检查不能排除其他导致肝脂肪变的病因、无法判断是合并其他慢性肝病及其严重程度,则应考虑肝活检。NASH或者进展性肝纤维化的高危患者(合并代谢综合征、糖尿病或NAFLD纤维化评分或FIB-4指数,应用VCTE或MRE测量肝硬度提示)。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一线治疗措施为改善生活方式,需要减轻体重7%~10%。另外,有一些药物有助于改善症状,比如二甲双胍、TZDs、GLP-1受体激动剂、DPP4剂、SGLT2剂、维生素E、熊去氧胆酸、己酮可可碱、降脂药。但并非所有的患者都需要药物治疗。
进展性NASH(桥状纤维化和肝硬化);伴纤维化进展风险增加(年龄大于50岁,糖尿病患者,代谢综合征,谷丙转氨酶身高等)的早期患者;具有高坏死炎症活动的活动性NASH都需要进行药物治疗。
如果药物治疗6个月ALT无明显下降则应停止治疗,对于基线ALT正常的人群,尚未有明确。目前没有一种药物进入临床三期试验,并且没有一种经监管机构许可的治疗NASH的药物。
➤SGLT-2剂:动物模型中SGLT2剂有抗纤维化作用,人体研究中2项RCT研究提示SGLT2剂可以降低ALT水平,有待进一步研究。
➤维生素E:抗氧化剂,因可能增加胰岛素抵抗,可以用于治疗非肝硬化非糖尿病的NASH患者,但在强烈推荐前仍需要深入的研究。
➤熊去氧胆酸:可以细胞凋亡和炎症级联反应,仅出现一些生化指标改善但无组织学的改善,不推荐应用治疗NAFLD或NASH。
➤降脂药:没有足够相关研究,但他汀类药物在NAFLD使用安全,甚至可能显著降低转氨酶。PUFA可以降低肝脏脂肪含量,但是两项研究中PUFA对组织学结果无作用。依折麦布没有疗效。
此外,中药黄连素亦被用于治疗伴糖代谢异常的脂肪肝患者。其他合适的NAFLD或NASH肥胖患者可以考虑代谢手术。但是现在将代谢手术作为一种治疗NASH的性方法还为时过早。
➤糖代谢异常加剧了NAFLD患者肝病不良结局,对这一人群进行脂肪肝、炎症、纤维化的检查和干预具有积极的临床意义。
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