抗凝相关脑出血：逆转抗凝一表搞定

　　约1/3的自发性脑实质内出血患者可出现明显的血肿扩大，绝大多数血肿扩大发生在首次出血后6小时内，其余大部分在24小时内发生；而凝血功能障碍性脑实质出血发生血肿扩大的频率更高，并且间隔时间更久，可在首次出血后1～2天内发生。因此，对于抗凝相关脑出血患者而言，早期干预十分重要。

　　华法林的抗凝逆转主要是针对凝血因子的补充，可用的选择包括维生素K、新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和重组FVIIa（rFVIIa）。

　　维生素K：对于华法林相关脑出血，通常情况下静脉给予10mg维生素K，但需要数小时才能生效，不应该作为脑出血紧急治疗的唯一治疗手段。由于维生素K半衰期比其他疗法更长，并且可以持久保持INR的正常化，因此应与其他方法联用。维生素K输注发生过敏的风险很小（＜0.1%），输注速度快可能增加过敏风险。

　　FFP：常与维生素K联用以逆转华法林的作用，它可以有效补充凝血因子，但也有局限性。FFP需要很长时间来解冻，并且输注量可观（15～20mL / kg），这可能使治疗延迟并导致心衰的发生。此外，由于输注通常需要数小时，并且每袋血浆中凝血因子的浓度不一致，可能会产生不可预测的效果。

　　PCC：包含3种（II、IX、X）或4种（II、VII、IX、X）凝血因子，与FFP相比，它具有输注速度更快、容量更小、INR纠正更快的优点，且血栓栓塞事件发生率与FFP相似。有研究认为，对于抗凝相关脑实质内出血患者，PCC可以改善其率，目前仍需要进一步的前瞻性研究来评估PCC在华法林相关脑出血中的获益。

　　rFVIIa：在快速纠正INR方面同样优于FFP，然而，虽然IIb期临床试验了80mg / kg剂量的rFVIIa可以减少血肿扩大，但第III期研究未能显示出获益，并且与安慰剂相比，动脉血栓形成事件明显增多，这引起了人们对其应用的担忧。在获得更多之前，有血栓栓塞并发症风险因素的患者应慎重行事。目前的指南不要单独使用rFVIIa来逆转华法林的抗凝作用。

　　普通肝素的逆转：可用于逆转普通肝素（UFH）的抗凝作用。由于UFH的半衰期不到一个小时，紧急逆转所需的鱼精蛋白用量取决于应用UFH之后的时间。对于最近2～3小时用药的患者，每100单位的UFH给予1mg鱼精蛋白，最大剂量不应超过50mg。鱼精蛋白输注的主要风险是低血压和心动过缓，可以通过缓慢输注缓解，必要时可以通过aPTT来逆转情况。

　　低肝素的逆转：低肝素（LMWH）半衰期更长，鱼精蛋白仅可部分逆转，但除此之外尚无其他更好的方法。在最后一次给药后8小时内，每1mg依诺肝素给予1mg鱼精蛋白。如果出血未停止，则每1mg依诺肝素再给予0.5mg鱼精蛋白。达肝素推荐使用类似算法，比例为100IU达肝素给予1mg鱼精蛋白。需要注意，aPTT不能可靠地反映LMWH的作用，必须测定抗FXa的情况。

　　在肾功能正常的患者中，达比加群的半衰期约为12小时。可以通过间歇性血液透析去除达比加群，但液体的转移对脑出血这种颅内占位性病变的患者是有害的。

　　rFVIIa和PCC在动物研究中显示出了一定效果，但在健康志愿者随机研究中并未有效。一些研究使用活化PCC而非IV因子PCC来逆转达比加群的抗凝作用。然而，在临床实践中，由于理论上活化PCC可能引起血栓并发症风险，因此一些人倾向于使用rFVIIa来逆转达比加群。

　　新药依达赛珠单抗（idarucizumab）是一种单克隆抗体片段，是达比加群的性逆转剂，目前已被可以迅速逆转达比加群的抗凝作用。该药能够快速起效，半衰期仅为45分钟。

　　与达比加群类似，有限的研究数据表明，PCC、活化PCC和rFVIIa可用于逆转Xa因子剂的作用。动物研究显示，PCC和活化PCC可能比rFVIIa更有效。

　　Andexanet alfa是一种修饰的Xa因子蛋白，可以与Xa因子剂结合并使其失活。目前，针对利伐沙班、阿哌沙班和LMWH的逆转研究已经完成。研究显示，Andexanet alfa可以快速使几种实验室指标回到正常水平，但在停止输注后不久，Xa因子剂的活性又有所恢复，提示可能需要长时间输注。

　　Andexanet alfa没有内在的凝血活性，患者的耐受性也良好，然而它确实降低了组织因子途径剂水平，这可能意味着这种药物具有一定的促血栓形成作用。

　　合成化合物Ciraparantag可能是一种有效的通用逆转剂。目前研究已经，这种药物可以使UFH、LMWH和目标性口服抗凝剂的抗凝作用正常化，尚无表明该药有促血栓形成作用。该药进入临床尚待进一步的研究和食品药品监督局的批准。

　　目前这种情况下的数据比较有限。血块溶解可引起低纤维蛋白原血症并D-二聚体，可能与血小板纤维蛋白原受体结合并引起抗血小板作用，因此用冷沉淀（包含纤维蛋白原）和血小板输注进行治疗具有理论基础，同时监测纤维蛋白原和D-二聚体水平，不过这种方法的临床获益尚不清楚。

　　考虑到血栓并发症的问题，抗纤维蛋白溶解性氨基己酸这种措施并未得到推荐。不过，由于的缺乏，人们做出了多种尝试，包括紧急输注6～8U的血小板和6～10U的冷沉淀物，同时监测纤维蛋白原和D-二聚体水平；根据临床的严重程度，可能还会给予患者解冻的血浆或PCC。如果在神经和血管手术中联合使用了纤维蛋白溶解剂和UFH，则应考虑鱼精蛋白疗法。

　　对于使用抗血小板药物的患者，脑出血绝对风险增加的幅度常小的。既往有许多研究评估了既往使用抗血小板患者发生脑实质内出血的结局，但结果却相互矛盾。

　　PATCH研究评估了抗血小板的患者发生脑出血后输注血小板的疗效，结果显示，给这些患者输注血小板会导致更为不良的预后。接受血小板输注的患者血肿扩大并没有减少，而神经系统结局差的患者比例出现明显增加。

　　血小板功能障碍的患者并不全是使用抗血小板药物治疗的患者。一些观察性研究表明，对由床旁即时检验定义的血小板功能障碍进行治疗，可能会改善结局。在输血后或使用去氨加压素后，功能性血小板活性在一定程度上得到恢复。然而，目前仍需要进一步研究这类患者的临床获益。

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