你对“粘多糖病”知多少？

　　那天夜班，孩子被抱进来的时候生命体征已经没了，直接死因是呛咳后窒息。这么小的孩子确实很容易呛咳但不是容易窒息而亡的？仔细询问后，原来孩子本身患有粘多糖病。

　　说实话，对于一个初入临床的“菜鸟”的我来说，不知道这病到底是什么，只是看着这小小的身躯，甜甜的脸庞，确实觉得特别的惋惜。内心被触动，所以我要了解这个病，也想要大家了解它。

　　粘多糖病(MPS)，也称粘多糖沉积症，其主要是因降解粘多糖(糖氨聚糖GAG)所需要的溶酶体水解酶的缺陷，导致组织内有大量的粘多糖蓄积，从而造成骨骼发育畸形、肝脾肿大、智力障碍和尿中粘多糖排出增多等症状。MPS是一组先天性遗传疾病，各类型粘多糖病的总发病率约为1:250000，MPS患者中男性多于女性，多发生于近亲结婚者的后代，多有家族史。目前，临床上将粘多糖病分为8种类型；其中MPS-I型包含3个亚型，后来MPS-V型为MPS-IS型，在所有各型粘多糖病中以Ⅰ，Ⅳ型最常见，除Ⅱ型为X性连锁隐性遗传外，其他均属于常染色体隐性遗传病。（在此要细细的了解一下“X性染色体隐性异常”和“常染色体隐性遗传”，见下图。）

　　MPS是由于编码各种粘多糖代谢酶的基因发生点突变、无义突变、错义突变、缺失、插入、重复等变异，导致体内粘多糖降解所需的各种酶缺陷，使粘多糖降解代谢发生障碍，从而导致不能降解的各种粘多糖成分蓄积于体内。主要的粘多糖有5种，包括硫酸皮肤素(DS)、硫酸类肝素(HS)、硫酸角质素(KS)、硫酸软骨素(CS)和透明质酸等，它们是人体组织中角膜、软骨、骨骼、皮肤、筋膜、心瓣膜和血管结缔组织的结构成分。过多的粘多糖沉积于上述组织，可引起相应的器官损害及功能障碍，且过多的粘多糖还可从尿液中不断排出。

　　因粘多糖病Ⅰ(H)型患者面容丑陋，长相似中国古建筑屋檐下天沟(承霤（liu）)上的，因此人们也把此病称为承霤病。

　　Ⅰ型：可分为MPSI-H (Hurler综合征)、MPSI-S(Scheie综合症).MPSI -HS(Hurler-Scheie综合征)3个亚型。患者一般出生时表现正常，6个月至1岁开始逐渐出生长缓慢，智力低下。头大且前额突出，呈舟状，眼距增宽。角膜混浊较常见，严重者可失明。短颈，耸肩，心瓣膜受累可引起心脏增大与心功能不全。四肢短小，脊柱后凸。关节呈屈曲强直状，活动受限，膝关节、踝关节外翻及足扁平。掌指粗短，可出现腕管综合征。Hurler常有综合10岁前死亡，Scheie综合征及Hurler- Scheie综合征可存活至成年。

　　Ⅱ型：患者几乎均为男性，女性患者罕见，多于2-6岁起病，根据病情轻重分为A, B两个亚型。临床表现与Hurler综合征相似，但出现时间较晚，病情进展较缓慢。身材矮小及智力低下较Hurler综合征轻。常有进行性听力损害，以心脏受累为主要表现，发展为心脏瓣膜病、冠心病、充血性心力衰竭，多数还伴有阻塞性呼吸暂停综合征、肝脾大等，常于15岁前死亡。B型症状较轻，可无听力损害及骨骼畸形。

　　Ⅲ型：本型虽然有四种不同缺陷酶，但临床表现相似，主要表现为进行性智力减退。一般4-5岁前智力正常，严重者2-3岁可有智力低下、毛发增多，有听力损害，但无角膜混浊，无腹外病，一般不累及心脏。Ⅳ型:以身材矮小为突出表现，面容及智力正常，学步及出牙时间较晚，角膜混浊出现较早，听力进行性损害。可有骨骼畸形如鸡胸、驼背、膝外翻、关节挛缩等，伴关节松弛，无关节强直。一般可存活至20-30岁。

　　Ⅵ型：本型极为罕见，临床表现与I型相似，但患者智力一般正常。一般2-3岁开始出现生长发育迟缓，颅缝闭合较早，可出现脑积水引起的颅高压症状及痉挛性偏瘫。角膜混浊出现较早，听力进行性下降，常有心脏瓣膜病变及腹外病，多数患者存活不超过10岁。

　　Ⅶ型：此型也极为罕见，以特殊面容和肝脾大为主要特征。特殊面容出生后即可出现，但智力正常，角膜混浊及听力损害较常见，鸡胸、膝外翻等骨骼畸形。多有肝脾大，骨骼发育不良。

　　Ⅷ型：目前只有个例报告，在表型上，骨骼改变与MPSⅣ型相似。可表现为脊椎扁平、舟状头、漏斗胸。

　　Ⅸ型：1999年报告了1例由于透明质酸酶基因发生突变引起的溶酶体粘多糖贮积症病例，分类为MPSIX型。此型患者临床表现很轻，仅有轻度的身材矮小和关节周围有软组织肿块，无神经系统及内脏受累表现。

　　2.实验室检查：尿粘多糖定性实验阳性、24小时尿粘多糖>100mg/24h，酶活性的测定；

　　3.骨骼影像学改变：如头颅增大，脊柱后凸畸形，椎体呈“子弹头”或“鸟嘴”样改变，飘带状肋骨，四肢骨骼畸形，关节外翻以及骨化延迟等表现；但病因诊断赖于酶检测及基因分析。

　　属于常染色体隐性遗传的溶酶体病。由于溶酶体内多种水解酶缺陷致使粘多糖与糖脂类在体内累积致病，临床与X线与MPS有很多相似之处，尿中可有涎酸单糖排泄量增加，但尿粘多糖阴性。

　　由于骨支撑能力减弱，长管骨常有弯曲畸形，呈膝内翻或膝外翻，胸廓呈鸡胸，肋骨骨质稀疏，前端与软骨交界处膨大如串珠，颅骨因门延迟闭合，头呈方形。粘多糖Ⅳ型如具备鸡胸、X型腿、侏儒，易误诊为佝偻病，临床医师看到鸡胸切勿只想到佝偻病，应注意询问患儿喂养史，实验室检查应注意查血钙磷、尿粘多糖电泳分析以及X线长骨像等可鉴别。

　　智力正常，生长发育迟缓，可有鸡胸、骨髓端大，X型腿等，似Ⅳ型粘多糖病，但头型特殊:上半部大且长，躯干长而四肢粗短，X线长骨像与MPSⅣ型不同，且掌指骨粗短如哑铃状，椎弓根间距离上宽下窄(粘多糖病人为上窄下宽)，尿中粘多糖阴性。

　　输入正血浆治疗可使尿中粘多糖排泄减少，血浆中可供给适量的酶。以50mg/kg血浆每4-12周输注一次可改善临床症状，且治疗越早，效果更好。

　　因粘多糖为成纤维细胞所产生，而青霉胺可能使成纤维细胞成熟过程受阻，从而能使粘多糖减少。使用青霉胺治疗后患者的尿中粘多糖排泄均明显减少，但临床疗效尚待继续观察。

　　酶替代疗法(ERT)用作MPSI型的主要治疗手段。ERT已被证明是一种安全、有效治疗的治疗，能改善患者呼吸功能，关节的灵活性，行走能力，以及生活质量。然而因拉罗尼酶（laronidase，一种抗Ⅰ型粘多糖病的酶）并不穿过血脑屏障，因此在MPSI型中不能防止认知能力下降。长期酶替代治疗对心肌有益，但对心脏瓣膜病变却无明显改善。

　　异基因造血干细胞移植可以替代MPS各型酶的缺陷，能明显改善粘多糖病人病情及延长寿命，是粘多糖病最有效的治疗手段。各类型的MPS因累及的系统及组织存在差异，因此造血干细胞移植疗效也不同。移植前后应注意加强免疫治疗，减低剂量的预处理方案，以及适当增加供者造血干细胞输注数量，有利于促进植入、降低减少移植物衰竭以及移植物抗宿主病发生。早期诊断、早期移植干预治疗是取得良好疗效的关键。

　　因酶替代疗法、造血干细胞移植等都有一定的局限性，因此真正意义上的基因治疗已成为该研究领域的主攻方向。目前，MPSI的基因治疗主要是采用基因的修饰和替代疗法，动物实验和临床试验已获得了安全的结果，其临床治疗效果也得到了肯定。真正的基因治疗包括正常基因替代疗法和原位修复IDUA基因，而后者是治疗MPS I型患者及携带者的根本手段。

　　本病至今仍无有效的根治疗法，且疗效有限，因此对已有先证者的家庭或有疑似MPS患儿的母亲再次妊娠时可进行产前诊断，为降低该类出生缺陷患儿出生率、减轻社会及家庭负担均有重要的意义。

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