急性冠脉综合征：一“文”打尽最新进展

　　尽管在过去几十年中急性冠状动脉综合征（ACS）的相关研究取得了巨大进展，但ACS仍是国家死亡的主要原因。SWEDEHEART研究的最新分析显示，过去三十年来，与ACS有关的死亡率显著降低。但是，心源性休克或心肺复苏后的死亡率仍然很高。欧洲心脏病学会（ESC）最近发布的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）管理指南旨在解决这个问题（推荐阅读：

　　动脉粥样硬化炎症学说的开创者Peter Libby认为，急性冠状动脉综合征诊疗要精准化。从急性冠状动脉综合征发生机制方面考虑，主要包括三个方向：炎症、斑块和痉挛或微血管病变。并据此将急性冠状动脉综合征分为四种类型：（1）炎症斑块破裂型；（2）无炎症斑块破裂型；（3）斑块型；（4）痉挛和微血管病变型。（图1）

　　图1 急性冠状动脉综合征的四种机制。A. 斑块破裂伴有局部炎症，血C反应蛋白升高；B. 有些患者的斑块破裂没有大量的炎症细胞聚集，没有血C反应蛋白升高；C. 斑块导致的急性冠状动脉综合征，一般表现为非ST段抬高心肌梗死，血栓多为血小板聚集；D. 痉挛和微血管病变也可导致急性冠状动脉综合征。

　　研究人员发现血液甲基化水平的改变与ACS的发生有关，为探索新型的生物标志物和治疗靶标提供依据。

　　心肌梗死（MI）后，需要T细胞进行治疗。但是其获益机制尚不清楚。研究人员发现，MI后炎症的消退主要涉及到T细胞的细胞外嘌呤代谢变化。由于腺苷A2b 受体仅在缺氧的下才被激活，这一特征可以为心肌缺血提供性治疗。

　　2015年ESC指南推荐0小时/1小时高敏肌钙蛋白（hs-cTn）T水平快速诊断AMI，但是该方法的有效性和安全性引起了很大争议。两项大规模多中心研究可能了该方法的有效性和安全性。在一项纳入2222例患者的研究中，研究人员发现使用hs-cTn T的0小时/1小时方法安全地排除了约50%患病率低于0.5的MI患者。用hs-cTn I的结果类似。在另一项纳入2828例患者的研究中，用hs-cTn I的结果也非常相似。此外，在2年随访期间，排除患者的死亡率只有2%左右。两项研究均强调，ESC指南0小时/1小时方法只有在充分地评估临床风险后才能使用。

　　TTS患者的临床特征通常和由大心外膜冠状动脉血栓闭塞导致的ACS十分相似。因此，早期心导管检查对于做出正确诊断十分必要，而且心导管检查是TTS和大多数ACS患者的标准诊断方法。但是，对于有ACS临床表现，但其实为TTS的患者来讲，无创检查更为理想。Ghadri 基于七个简单描述符制定了InterTak评分，可以在床旁进行（图2），根据InterTak评分可以区分TTS和ACS。

　　Li等人发现肠道微生物的三甲胺甲氧氮芥（TMAO）水平是主要心血管事件（MACE）的预测因子。这一发现可以开辟两条治疗心脏病的途径，一是合理控制饮食，二则是开发改变TMAO水平的药物，为治疗策略提供新的视角。

　　另一项纳入1002名STEMI患者的研究中，研究人员对差异匹配的病例-对照队列进行miRNA分析，发现3个miRNAs表达差异明显。在MACE患者中，miR-26b-5p水平降低，而miR-320a和miR-660-5p水平升高。miR-26b-5p可能会预防不良的心肌细胞肥大，而miR-320a促进心肌细胞死亡和凋亡，并且miR-660-5p与活化的血小板生产相关。因此，这三种miRNA可能反映了与临床结局相关的病理生理机制。

　　一项小型的端粒长度研究证明，端粒长度是体内氧化应激的组织性生物标志物。研究人员认为端粒长度可以预测AMI后的死亡率。

　　总而言之，这三项研究确定了可以用于风险分层的生物标志物，这些生物标志物将有可能作为治疗靶点。

　　PRECISE-DAPT评分可预测PCI后患者院外出血风险，并指导医生确定双联抗血小板治疗（DAPT）的疗程。研究汇总了8项植入冠脉支架后DAPT（阿司匹林+P2Y12剂）的随机试验数据（n=14963），研究者确定了5个预测因子，可预测支架术后至少7天院外TIMI大出血或小出血；对每个因子进行了赋值。既往自发性出血是TIMI出血的最强预测因子。PRECISE-DAPT评分≥25分为高风险。

　　PRECISE-DAPT可能有助于确定用氯吡格雷长期DAPT获益的患者，但不能外推到普拉格雷和替格瑞洛。

　　STEMI-ACS患者立即恢复缺血心肌的血流量可有效降低发病率和死亡率。NSTEMI-ACS患者的冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入（PCI）的最佳时机可以进一步进行风险分层。

　　在TAO研究的事后分析中，将GRACE评分> 140分的4701例NSTEMI患者按冠脉造影时间（<12小时，≥12小时但<24小时，≥24h小时）分为三组。主要终点是180天内全因死亡和心肌梗死的复合终点。分析显示，与12~24小时的患者相比， 12小时内冠脉造影的NSTEMI高危患者的死亡和心肌梗死风险较低（HR=0.76，95％CI，0.61-0.94，P=0.01）。

　　心源性休克的ACS患者大多存在多支血管病变。目前的指南，对心源性休克患者的罪犯血管和非罪犯血管进行完全血运重建。

　　CULPRIT-SHOCK研究共纳入706例合并多支血管病变的急性心肌梗死伴心源性休克患者（包括STEMI和NSTEMI），随机分为PCI同期处理非罪犯血管组（n=351）和仅处理罪犯血管组（n=355）。主要研究终点为30天死亡率和/或需要肾脏替代治疗的严重肾衰竭的发生率。结果显示，与同期处理非罪犯血管策略相比，仅处理罪犯血管的PCI策略显著降低30天死亡率和/或需要肾脏替代治疗严重肾衰竭的发生率（RR=0.83，95% CI，0.71-0.96，P=0.01）。主要临床终点事件效果提升，主要源于30天死亡率的下降（图3）。这项最大、欧洲多中心开展的心源性休克合并心肌梗死的随机临床试验，对现有指南提出了挑战。

　　另一项随机对照试验比较了STEMI多支血管病变患者，在血流储备分数（FFR）指导下的完全血运重建与仅处理罪犯血管的差异。研究人员将885例接受PCI治疗的STEMI患者和多支血管病变患者按1∶2的比例随机分为两组，观察组患者（n=295）在血流储备分数指导下进行非梗死相关冠脉完全血运重建术；对照组患者（n=590）不进行非梗死相关冠脉的血运重建。主要终点事件为患者12个月内的全因病死率、非性心肌梗死、冠脉再次血运重建和脑血管事件发生率。结果显示，观察组有23例患者发生了主要终点事件，而对照组则有121例患者发生（HR=0.35，95%CI，0.22-0.55，P<0.001）。复合终点事件差异主要是由血运重建差异导致（6.1% vs. 17.5%，HR=0.32，95%CI，0.20-0.54）。研究提示，用FFR指导急性STEMI患者的治疗是可行的，可以减少晚期血运重建，但是在急性期会受到患者血管情况的影响。

　　DAPT是PCI术后抗血栓治疗的基石，不仅可以降低支架内血栓形成的风险，也可以降低随后自发性心肌梗死的风险。所有的研究均表明，DAPT会增加出血风险，而且持续时间越长，出血率越高。处方DAPT应考虑手术和患者因素，平衡出血风险和缺血风险，采用个体化治疗方案。

　　DAPT STEMI试验是一项前瞻性性随机对照试验，比较了STEMI患者置入DES后分别服用DAPT 6个月及12个月的临床结局。研究的主要终点是随机分组18个月后全因死亡、心肌梗死、血运重建、卒中及TIMI大出血的复合终点。研究显示，在考虑了安全性、有效性和出血风险后，应用新一代DES直接PCI的无事件的STEMI患者不会从超过6个月的长期DAPT治疗中额外获益，DAPT治疗6个月不劣于12个月。

　　HORIZONS-AMI试验纳入3602例接受PCI的STEMI患者，研究结果支持在STEMI后第一年使用强化抗血小板治疗。

　　众多研究和分析证明，在特定的ACS患者中12个月以下的DAPT是安全的，PCI术后进行个体化管理。

　　虽然新的P2Y12剂替格瑞洛和普拉格雷在减少缺血事件方面比氯吡格雷更有效，但可能会增加出血事件。与氯吡格雷相比，ACS后首周内就可观察到替格瑞洛或普拉格雷在减少缺血事件方面的获益。

　　TROPICAL-ACS研究是一项随机、、多中心研究，旨在评估ACS患者PCI术后抗血小板药物调整治疗的有效性和安全性。主要终点包括：12个月内的心血管相关死亡、心肌梗死、卒中和BARC 2级及以上的出血事件。研究结果显示，ACS患者PCI术后，与持续应用12个月普拉格雷相比，转换为与其疾病发展阶段相适应、个体化的抗血小板调整药物治疗（由普拉格雷调整为氯吡格雷）是可行且安全的。血小板功能检测（PFT）指导下的DAPT药物调整治疗可作为DAPT的治疗策略。

　　TOPIC研究目的是评估ACS后转换DAPT的有效性及安全性。在这项研究中，患者接受阿司匹林联用1种新型P2Y12受体拮抗剂治疗1个月而无不良事件。1个月后，被随机分为转换DAPT组或不改变治疗组。随访一年，主要终点为ACS后1年内心血管死亡、紧急血运重建、卒中和BARC≥2级出血的复合终点。研究结论表明，对于ACS患者，经PCI治疗后接受阿司匹林联合1种新型P2Y12受体拮抗剂DAPT治疗1个月无不良事件发生，为阿司匹林联合氯吡格雷的策略可有效降低出血事件概率，且缺血事件并未增加。

　　在GEMINI-ACS-1试验中，研究者随机对3037例ACS患者进行阿司匹林或利伐沙班加P2Y12剂（氯吡格雷或替格瑞洛）治疗，至少持续180天。主要终点是390天时非CABG相关性TIMI临床明显出血事件。结果两组患者的主要终点发生率均为5%（HR=1.09，95% CI，0.8-1.5）。因此，P2Y12剂加用Xa因子剂替代阿司匹林作为ACS后的治疗策略还需要更多的。

　　DETO2X-SWEDEHEART试验共纳入6229例年龄≥30岁的疑似心肌梗死患者，将受试者随机分为两组，干预组（n=3311）患者6 L/min式面罩吸氧6-12小时，对照组（n=3318）只要动脉血氧饱和度≥90%则不予吸氧，而是吸入普通空气作为安慰剂对照。研究结果显示，随访1年时，常规吸氧组死亡率为5.0%，而未吸氧的对照组为5.1%，两组间没有明显差异。因此，对于没有缺氧的疑似急性心肌梗死患者，常规吸氧未显示获益。

　　抗血小板治疗反应的性别差异已被描述。女性和男性是否可从强效P2Y12剂获得相同的益处仍不清楚。对强效P2Y12剂的III期或IV期随机试验开展一项合作性的性别性荟萃分析，包括普拉格雷、替格瑞洛和静脉注射坎格雷洛。7项试验被纳入，共纳入24494名女性和63346名男性。在随机试验中，强效P2Y12剂对男性和女性的有效性和安全性是一致的。因此，性别应该不会影响患者对强效P2Y12剂给药的选择。

　　Gabet 等人分析了从2004年至2014年法国住院的ACS的年发病率趋势。虽然因ACS住院的男性和女性年龄标准化总人数下降，但年龄小于65岁的女性年龄标准化的因ACS住院率增加了6.3%。STEMI年度百分比变化值增幅最大的是年龄在45~54岁的女性（+3.6%/年）。

　　总之，STEMI的年发病率方面呈现大幅上升趋势，尤其是年轻女性，需要改善年轻女性ACS的预防和治疗。

　　在过去一年中，ACS的病理生理学，尤其是心肌梗死后的斑块不稳定性和心脏重构机制方面取得了实质性进展。新的评分和生物标志物已被确定，这将有助于临床医师对ACS患者进行风险分层，并改善治疗。此外，新的生物标志物可能有助于更好地进行个性化治疗。

　　关于多支血管病变和心源性休克患者的介入治疗时机和治疗策略的研究，显示了如何改善这些患者的结局。在长期随访中，大出血对死亡率的影响与心肌梗死复发的影响相似，这个结果激发了一些新的研究，以探讨PCI术后如何个性化抗血栓治疗。最后，一些研究为性别差异相关问题提供了新的线索，尤其是在年轻女性ACS患者方面。

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