神经炎症反应是许多神经退行性病变的重要病理基础，在神经系统创伤后的神经退变中也发挥重要作用。作为CNS固有免疫反应的主要介质，小胶质细胞在神经炎症及神经创伤后的二次损伤中发挥重要作用。近年来，人们认识到小胶质细胞在脑和脊髓创伤后具有双重作用，一方面促进组织恢复，另一方面导致神经退变。
小胶质细胞通过作用清除细胞碎片，并神经生长及抗炎因子而减轻神经损伤，促进组织修复。然而很明显，小胶质细胞高度活化状态可高水平的促炎因子及细胞毒性物质，从而造成神经元失能及细胞死亡。神经系统损伤后，活化的小胶质细胞及浸润的巨噬细胞具有异质性。大体可分为促炎的M1型细胞及具有免疫作用的M2型细胞。关于这种“M1/M2”范式的研究越来越多，其目的都是探讨小胶质细胞的双重作用并研究其调控机制。
小胶质细胞占神经系统细胞总数的十分之一，是脑和脊髓固有免疫系统的主要组成成分。其一直被视为神经系统内的巨噬细胞。然而近期的一些研究发现小胶质细胞与循环中的单核细胞在很多不同。原基分布图分析发现成年小胶质细胞来源于E8.5-9.0期间离开卵黄囊的原始胚胎祖细胞，经原始血流进入神经管。它们定位到CNS中，获得了祖系的基因表达并分化为成熟小胶质细胞，小胶质细胞的发育依赖于Pu.1和Irf8因子，非骨髓来源的巨噬细胞所依赖的Myb和CSF1因子。另外，小胶质细胞受CSF-1受体（CSF-1R）及IL34调节，最近生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGFβ）也被确定是一个关键的分化因子，从E14.5开始发挥作用。在一生中卵黄囊来源的小胶质细胞与循环血中的单核细胞各自，小胶质细胞在健康CNS中可以更新保持一定数量，可能来源于CNS中的祖细胞小胶质和脑内巨噬细胞表达许多寻常的蛋白标记物如CD11b和CX3CR1，然而最近的组学分析发现小胶质细胞具有独特的信号。
与循环血中的单核细胞及其他发源于原始卵黄囊的位于特定组织中的巨噬细胞均不同。这种小胶质细胞性的基因簇，包括p2yr12、Tmem119、Tgfbr1、Fcrls、Offml3等，现已被用来精确地鉴别小胶质细胞与巨噬细胞及单核细胞。直至不久前人们仍认为正常大脑中的多分枝的小胶质细胞是静息且无活力的，但更精准的在体成像学研究表明小胶质细胞具有高度的活性，其不断地重复伸展、回撤和重新构造的循环，随时其周围内稳态的。这种生理学特性使小胶质细胞能巡视脑部微并清除蓄积的代谢产物或细胞后的组织碎片。不仅是维持CNS内稳态，小胶质细胞还具有调节细胞死亡，突触清除、神经再生及神经元等活性，从而在神经系统发育，突触可塑性及成年个体的学习能力等起重要作用。这样，最新研究表明小胶质细胞改善神经环及连接，有助于神经可塑性。所以除了在CNS损伤与疾病中的应答，小胶质细胞在正常神经系统的塑造方面也扮演着积极的角色。
正常神经系统中，小胶质细胞清除细胞碎片，但不会改变其分枝状的表型。与此相对的是在损伤或感染应答中，小胶质细胞活化而在形态及基因表达上明显改变。与外周细胞相似，小胶质细胞表达病原体识别受体如Toll样受体和Nod样受体，然后对病原体相关的模式及损伤相关的模式（damageassociatedmolecularpatterns，DAMPs）产生应答。后两者是CNS中神经元及其他细胞损伤的产物。它们还表达损伤后神经元的一系列其他受体，包括腺苷三磷酸、谷氨酸盐、生长因子及细胞因子。小胶质细胞是抗原递呈细胞，与T淋巴细胞相沟通，一经活化则上调细胞表面标记物如MHCⅡ及CD86，以及黏补体受体。将小胶质细胞维持在正常生理状态的关键是CNS的免疫效应。
在正常大脑中神经元表达大量免疫蛋白，起着“关”信号的作用，与特殊小胶质细胞受体配对以维持其非活化状态。这种神经元-小胶质信号机制包括曲动蛋白-CX3CR1，CD47-CD172a/SIRPα，CD200-CD200R1等。另外，神经元、星形胶质细胞及小胶质细胞在局部的可溶性因子如神经营养因子，抗炎性细胞因子及前列腺素等也促使小胶质小细胞保持一种“”状态。
目前已知小胶质细胞在神经系统中的活化有明显的异质性。巨噬细胞在非神经组织有显著地可塑性，可使它们在于病原体及组织损伤时能有效地对信号做出应对并改变其表型及功能。这一过程称为巨噬细胞极化，是固有免疫中的适应性反应。巨噬细胞有两种明显的极化状态，称为M1及M2，分别代表着巨噬细胞功能性活化谱系的两端。这个活化谱系中包括1个M1及3个M2极化亚型，即M2a，M2b和M2c，其各有相应独特的功能及表型标志物。小胶质细胞的多重活化表型是一个相对较新的概念，而我们不能假定外周巨噬细胞的表型及功能可以直接套用到CNS中的小胶质细胞中。实际上，最近研究指出刺激导致的小胶质细胞的适应性与巨噬细胞的M1或M2适应性并不一致。然而尽管它们在个体发生学上有所不同，小胶质细胞仍有极化为“M1样”和“M2样”活化表型的能力，而它们在神经系统损伤及修复过程中的作用尚未被充分认清。
小胶质细胞与巨噬细胞对促炎如细菌脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）或TH1细胞因子，干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）发生反应，形成经典的M1样表型，从而产生高水平的促炎细胞因子（IL-1β，IL-12，TNF-α），趋化因子（CCL2，CXCL9，CXCL10）以及活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），这些是宿主防御的要素。M1样表型标志物包括CD16、CD32、CD86、iNOS和MHCII，M1样活化与细胞、铁所致的病原体杀伤力、体酸化及ROS有关。许多例子中，M1样反应具有性，且会在损伤或病原体清除后而下调；但失控的或过度的M1样活化可以通过促炎因子及神经毒性介质的造成细胞毒性，这些毒性介质能引发小胶质细胞介导的神经退变恶性循环。
而辅助性T2（helperTcell，Th2）细胞因子如IL4和IL13刺激小胶质细胞及巨噬细胞可诱发“替代性的”M2a样改变，它与寄生虫免疫、T2细胞募集、组织修复和生长刺激有关。M2a极化型细胞除可产生抗炎细胞因子（IL10）外，还上调多种表型标志物如CD206，arginase1，Ym1，Fizz1，NFκB异构体并增加清道夫受体以加强作用。小胶质/巨噬细胞在IL-10、糖皮质激素存在时或了凋亡细胞后，还会采纳一种“去活化”的M2c样表型，该表型在炎症反应下调后可帮助组织重塑和基质沉积。M2c极化细胞上调等的表型标志物包括CD163、CD206、Sphk-1及TGF-β。最后，小胶质/巨噬细胞在于免疫复合体及TLR配体时还会采纳一种中间化的M2b样亚型，M2b具有促、抗炎双重作用，且与记忆免疫反应（B细胞补充为Treg细胞）有关。M2b表型兼具M1（CD86、MHCⅡ），和M2（IL-10high，IL-12low）细胞的特点。
T细胞受M2b巨噬细胞刺激后偏向Th2反应，这说明M2b可能是M2反应的整体调节者。各极化状态的表型标记物已在体外模型系统中确定，而体内实验中定义性标志物难度更大，需要不同的及组织性刺激来驱动极化。在神经系统损伤或神经退行性病变中小胶质细胞及浸润的巨噬细胞通常表现为混合表型，这表明其天然的可塑性及在应对局部信号及炎症变化时产生复合活化表型的能力。很明显，M1-M2范式是一个过于简单化的模型，它只描述了活化状态的两级，然而仅根据有关神经系统创伤小胶质/巨噬细胞亚型的有限资料，这种M1样与M2样的分类法已经为探究局部小胶质及浸润的巨噬细胞的损伤-双重作用，以及探索新治疗策略确立了一种研究框架。
CNS损伤后数分钟内就出现强烈的神经炎症反应。它由复杂的及细胞炎症反应过程所介导。为研究这些事件的时间轮廓，人们采取了动物模型、人类手术活检、尸体解剖标本以及患者血清及脑脊液标本。无论是否穿通伤，各种类型的损伤均会在核心区造成瞬时细胞死亡（原发伤），后的细胞DAMPs，通过模式识别受体向其他局部及浸润的免疫细胞信号，损伤处星形胶质细胞、小胶质细胞及受损的神经元分泌细胞因子及化学因子。这些免疫介质活化了损伤处的小胶质细胞及星形胶质细胞，并经损伤急性期的血脑屏障募集外周免疫细胞。中性粒细胞是CNS后最早聚集于脑或脊髓的外周细胞，它们试图通过作用清除细胞碎片。然而中性粒细胞还因毒性介质如ROS而造成进一步组织损伤，实验发现TBI后的中性粒细胞浸润在损伤后1d达到高峰，随后各种白细胞类型在损伤后3d达到高峰。
单核细胞在局部化学因子（CCL2、CCL5及CXCL10）促进下聚集于受损神经组织，一旦进入脑它们便分化为巨噬细胞。目前根据其表面表达的化学因子受体CCR2和CX2CR1将单核细胞分为两个亚群：CCR2+细胞代表“炎症”单核细胞（CD11b+CD45hiCCR2+Ly6Chi），而CX3CR1细胞代表“巡逻”单核细胞（CD11b+CD45hiCX3CR1+）。其中炎症单核细胞被优先募集于CNS损伤。它们在损伤后3d的损伤区占主导地位。树突状细胞（dendriticcells，DCs）、T淋巴细胞及NK细胞也在此时期被募集，但相比单核细胞其数目甚少。DCs及T细胞在TBI后的病理生理功能尚未确知，但T细胞的不同亚型确实能调解局部免疫反应向加重或方向发展。在此时间框架中脑局部胶质细胞高度活化。
损伤区周边星形细胞激活并上调胶质纤维酸性蛋白，产生细胞因子及化学因子，从而造成更多的局部小胶质细胞及外周免疫细胞的活化和募集。小胶质细胞活化后从多分枝状为变形虫样，其形态上与募集外周血的巨噬细胞无法区分。它们分泌促炎细胞因子及基，产生神经元毒性并造成损伤后神经退变。这样，CNS损伤后的炎症反应就十分复杂，许多相关及细胞事件参与其中，促进局部小胶质细胞、星形细胞活化，招募外周免疫细胞，神经元。在这种复杂的组织损伤中确认M1和M2样小胶质及巨噬细胞的贡献及功能作用绝非易事，值得高兴的是，一些相关的关于表型反应的实验研究已经开始。
M1与M2样小胶质/巨噬细胞理应共同作用实现一种配合默契的免疫反应，清除细胞碎片，促复及组织重建。从而使创伤成功愈合，促进损伤后内稳态形成。然而临床及实验研究均表明慢性持续性的M1样表型可在一次中等水平或重复轻度TBI后持续数月至数年之久，而仅有非常有限的组织修复功能，特别是在中重度损伤后。脊髓损伤和缺血性脑损伤的实验研究表明，在损伤处，大多数小胶质细胞及募集的巨噬细胞具有M1样及M2样混合表型。但M2样反应是暂时性的，在损伤后1周左右主导表型即向M1样迁移。损伤处占主导的M1样细胞活性降低，分泌促炎及神经元毒性介质的能力提高，从而加剧损伤。而且，M1样巨噬细胞可能通过上调一种轴突再生的硫酸软骨素蛋白多糖而损伤轴突重建机制。类似的M1、M1样活化动力学适用于TBI，控制性皮层撞击损伤（controlledcorticalimpactinjury，CCI）造成的局部脑挫伤造成局部组织广泛，小胶质活化（CD11b+/CD45low），同时，在损伤后24h内，强劲而迅速的中性粒细胞（CD11b+/CD45+/Ly6G+）和炎症性单核细胞（CD11b+/CD45hi/CCR2+/Ly6Chi）会浸润到损伤皮层。
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